Exploring therapeutic potential of IronQ-preconditioned mesenchymal stem cells in cisplatin-induced acute kidney injury mouse model: anti-apoptotic mechanism via the HGF/c-Met signaling pathway

การสำรวจศักยภาพในการรักษาของเซลล์ต้นกำเนิดมีเซนไคมอลที่ได้รับจากการปรับสภาพล่วงหน้าด้วยไอรอนคิวในแบบจำลองหนูเมาส์ที่ไดได้รับบาดเจ็บเฉียบพลันจากซิสลาตินะกลไกด้านการตายแบบอะพอพโตซีสของเซลล์ผ่านวิถีการส่งสัญญาณ HGF/c-Met

Name: Zou, Yuanxia

LCSH: Acute renal failure

LCSH: Mesenchymal stem cells -- Therapeutic use

LCSH: Iron compounds

LCSH: Kidneys -- Diseases

Abstract: Background: Acute kidney injury (AKI) is a life-threatening condition with no effective treatment currently available. This study investigates whether pretreatment with the Iron-Quercetin complex (IronQ) enhances the therapeutic efficacy of mesenchymal stem cells (MSCs) in AKI and explores the underlying mechanisms. Methods: A cisplatin-induced AKI model was established in male C57BL/6 mice, followed by intravenous administration of 1 * 10^6 MSCs or IronQ-pretreated MSCs (MSC). Renal function, histological changes, and tubular cell apoptosis were assessed three days post-treatment. In vitro, cisplatin-induced apoptosis in mouse tubular epithelial cells (mTECs) was evaluated following treatment with MSC or MSC-conditioned medium (CM) using TUNEL assay, RT-PCR, and western blotting. RNA sequencing (RNA-seq) was performed on MSC to identify key molecular mechanisms. Results: MSC treatment significantly improved renal function and histological recovery while reducing tubular cell apoptosis compared to standard MSC therapy. Similarly, MSC-CM provided greater protection against cisplatin-induced apoptosis in mTECs. Mechanistically, RNA-seq analysis and validation studies revealed that IronQ pretreatment upregulated hepatocyte growth factor (HGF) expression and secretion in MSCs. Functional studies demonstrated that neutralizing HGF or silencing its expression abolished the protective effects of MSC. Additionally, pharmacological inhibition of c-Met, the HGF receptor, further confirmed the essential role of the HGF/c-Met signaling pathway in mediating MSCs anti-apoptotic effects. Conclusions: IronQ pretreatment enhances MSC therapeutic efficacy in AKI by promoting HGF secretion and activating the HGF/c-Met pathway, leading to reduced tubular cell apoptosis. These findings provide novel insights into MSC-based therapy optimization and contribute to the development of more effective AKI treatments.

Abstract: พื้นหลัง: ภาวะไตบาดเจ็บเฉียบพลัน (Acute Kidney Injury ; AKI) เป็นกลุ่มอาการที่อาจเป็นอันตรายถึงชีวิต และยังไม่มีวิธีรักษาที่ได้ผลชัดเจน งานวิจัยนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาว่าการบำบัดล่วงหน้าด้วยคอมเพล็กซ์เหล็ก-เคอร์ซิติน (IronQ) สามารถเพิ่มประสิทธิภาพการรักษาของเซลล์ต้นกำเนิดมีเซนไคมอล (MSCs) ในภาวะ AKI ได้หรือไม่ พร้อมทั้งสำรวจกลไกที่เกี่ยวข้อง วิธีการ: สร้างโมเดล AKI ในหนูเพศผู้สายพันธุ์ C57BL/6 ด้วยการฉีดซิสพลาติน จากนั้นรักษาด้วย MSCs (1 * 10^6 เซลล์) หรือ MSCs ที่ผ่านการบำบัดล่วงหน้าด้วย IronQ (MSC IronQ) ทางหลอดเลือดดำ การทำงานของไต โครงสร้างเนื้อเยื่อ และการตายของเซลล์ทิวบูลถูกประเมินหลังการรักษา 3 วัน สำหรับการทดลองในหลอดทดลอง เซลล์เยื่อบุท่อไตของหนู (mTECs) ถูกเหนี่ยวนำให้เกิดการตายด้วยซิสพลาติน และรักษาด้วย MSCs หรืออาหารเลี้ยงเซลล์จาก MSC IronQ (CM) การตายของเซลล์ประเมินโดยการทดสอบ TUNEL, RT-PCR และ Western blot พร้อมทั้งทำการจัดลำดับอาร์เอ็นเอ (RNA-seq) เพื่อวิเคราะห์กลไกในระดับโมเลกุล ผลลัพธ์: MSC IronQ ช่วยฟื้นฟูการทำงานของไตและลดการตายของเซลล์ทิวบูลได้ดีกว่า MSC ปกติ ทั้งในหนูทดลองและเซลล์ mTECs ที่สัมผัสกับ CM จาก MSC การวิเคราะห์ RNA-seq พบว่า IronQ กระตุ้นให้ MSC แสดงออกและหลั่งปัจจัยการเจริญเติบโตของเซลล์ตับ (HGF) เพิ่มขึ้นอย่างชัดเจน การยับยั้ง HGF ด้วย siRNA หรือแอนติบอดี รวมถึงการยับยั้งตัวรับ HGF (c-Met) สามารถลบล้างผลการยับยั้งการตายของเซลล์จาก MSC ได้ทั้งในหลอดทดลองและในหนูทดลอง สรุป: การบำบัดล่วงหน้าด้วย IronQ ช่วยเพิ่มศักยภาพของ MSC ในการรักษา AKI โดยกระตุ้นการหลั่ง HGF และส่งผ่านวิถีสัญญาณ HGF/c-Met เพื่อยับยั้งการตายของเซลล์ไต ผลการศึกษานี้เสนอแนวทางใหม่ในการเพิ่มประสิทธิภาพการรักษาด้วย MSC และส่งเสริมการพัฒนาวิธีรักษา AKI ที่มีประสิทธิภาพยิ่งขึ้น

Chiang Mai University. Library

Address: CHIANG MAI

Email: cmulibref@cmu.ac.th

Name: Nathupakorn Dechsupa

Role: Advisor

Name: Li Wang

Role: Advisor

Name: Jiraporn Kantapan antapan

Role: Advisor

Created: 2025

Modified: 2025-09-28

Issued: 2025-09-28

วิทยานิพนธ์/Thesis

application/pdf

eng

DegreeName: Doctor of Philosophy

Level: Doctoral Degree

Descipline: Biomedical Science

Grantor: Chiang Mai University

©copyrights Chiang Mai University

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	641155806.pdf	2.54 MB

ใช้เวลา

0.022818 วินาที