Role of FOXQ1 in proliferation and progression of breast cancer cells promoted by FGFR1 signaling

บทบาทของ FOXQ1 ต่อการเพิ่มจำนวนและพัฒนาการของมะเร็งเต้านมผ่านสัญญาณ FGFR1

Name: Lin, Yan

LCSH: Breast -- Cancer

LCSH: Breast -- Diseases

LCSH: Cancer

Abstract: Breast cancer is the most common cancer in women and represents a public health problem. Breast cancer cell growth is supported by many deregulated signaling pathways, including the fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1). FGFR1 is a receptor tyrosine kinase deregulated in certain breast cancers with a poor prognosis. Although FGFR1-activated phosphorylation cascades have been mapped, the key genes regulated by FGFR1 in breast cancer are largely unclear. Forkhead box Q1 (FOXQ1) is an oncogenic transcription factor. Although activation of FGFR1 was found to upregulate FOXQ1 mRNA robustly, how FGFR1 regulates FOXQ1 gene expression and whether FOXQ1 is essential for FGFR1-stimulated cell proliferation are unknown. This study confirmed that activation of FGFR1 robustly upregulated FOXQ1 mRNA and protein levels in breast cancer cells. Knockdown of FOXQ1 blocked the FGFR1 signaling-stimulated breast cancer cell proliferation, colony formation, and xenograft tumor growth. Inhibition of MEK or ERK1/2 activities, or knockout of ERK2 but not ERK1 suppressed the FGFR1 signaling-promoted FOXQ1 gene expression. Inhibition of ERK2 in ERK1 knockout cells blocked, while ectopic expression of FOXQ1 in ERK2 knockout cells rescued the FGFR1-signaling-promoted cell growth. Mechanistically, c-FOS, an early response transcription factor upregulated by the FGFR1-MEK-ERK2 pathway, bound to the FOXQ1 promoter to mediate the FGFR1 signaling-promoted FOXQ1 expression. These results indicate that the FGFR1-ERK2-c-FOS-FOXQ1 regulatory axis is essential in the FGFR1 signaling-promoted breast cancer growth. Targeting ERK2 and FOXQ1 should block breast cancer growth caused by a deregulated FGFR1 signaling. In addition, DCIS-iFGFR1 cells with FOXQ1 depletion exhibited an epithelioid phenotype. Its capability of migration and invasion markedly went down. Vimentin expression in FOXQ1-knockdown cells decreased. All these results indicate that FOXQ1 is an essential factor in the epithelial-mesenchymal transition of DCIS-iFGFR1 cells. FOXQ1 might serve as a target for blocking the malignancy progression of breast cancer.

Abstract: มะเร็งเต้านมเป็นมะเร็งที่พบมากในเพศหญิงและยังคงเป็นปัญหาทางสาธารณสุขที่สำคัญ ความผิดปกติในการควบคุมวิถีการส่งสัญญาณหลายแบบส่งผลต่อการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งเต้านมรวมถึงวิถีผ่านไฟโบรบลาสโกรทแฟกเตอร์รีเซ็บเตอร์หนึ่ง (Fibroblast growth factor receptor 1, FGFR1) FGFR1 เป็นโปรตีนตัวรับในกลุ่มไทโรซีนไคเนส ซึ่งสัมพันธ์กับการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีในผู้ป่วยมะเร็งเต้านม แม้ว่ากระบวนการส่งทอดสัญญาณภายในเซลล์ของโปรตีน FGFR1 จะเป็นที่ทราบกันดี แต่ยีนสำคัญที่ถูกควบคุมโดย FGFR1 ในมะเร็งเต้านมยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด ฟอร์คเฮดบ็อกซ์คิวหนึ่ง (Forkhead box Q1, FOXQ1) เป็นโปรตีนทรานสคริปชันแฟกเตอร์ที่มีความสัมพันธ์กับการเกิดโรคมะเร็งในมนุษย์ ถึงแม้จะพบว่าการกระตุ้นวิถีสัญญาณของโปรตีน FGFR1 สามารถกระตุ้นการแสดงออกของ FOXQ1 mRNA ได้ แต่กลไกที่ FGFR1 ควบคุมการแสดงออกของ FOXQ1 ได้อย่างไร และ FOXQ1 มีความจำเป็นต่อโปรตีน FGFR1 ในการควบคุมการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งเต้านมหรือไม่ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด การศึกษานี้ยืนยันข้อมูลที่ว่าการกระตุ้นวิถีสัญญาณของโปรตีน FGFR1 สามารถกระตุ้นการแสดงออกของ FOXQ1 ทั้งในระดับ mRNA และโปรตีนในเซลล์มะเร็งเต้านมได้ การลดการแสดงออกของยีน FOXQ1 ยังทำให้สูญเสียประสิทธิภาพการทำงานของโปรตีน FGFR1 ด้านการกระตุ้นการแบ่งตัวของเซลล์มะเร็งเต้านม การสร้างโคโลนีและการพัฒนาเป็นก้อนมะเร็งเต้านมในหนูทดลอง บทบาทของ FGFR1 ต่อการกระตุ้นการแสดงออกของยีน FOXQ1 จะลดลงเมื่อการทำงานของโปรตีน MEK หรือ ERK1/2 ถูกยับยั้ง หรือการแสดงออกของยีน ERK2 ถูกยับยั้งแต่ไม่เกี่ยวข้องกับยีน ERK1 การยับยั้ง ERK2 ใน ERK1 ที่ถูกยับยั้งพบว่าการแสดงออกของ FOXQ1 ในเซลล์ยับยั้ง ERK2 จะมีผลในการกระตุ้นการเจริญเติบโตของเซลล์ผ่านการส่งสัญญาณของ FGFR1 ในเชิงกลไกโปรตีน c-FOS จะถูกกระตุ้นการสร้างผ่านวิถี FGFR1-MEK-ERK2 โดยโปรตีนดังกล่าวจะเข้าจับกับตำแหน่งโปรโมเตอร์ของยีน FOXQ1 และกระตุ้นการแสดงออกของโปรตีน FOXQ1 จากผลการวิจัยนี้แสดงให้เห็นว่าโปรตีน FGFR1 ส่งเสริมการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง เต้านมผ่านการกระตุ้นการแสดงออกของยีน FOXQ1 ด้วยวิถีสัญญาณ FGFR1-ERK2-c-FOS-FOXQ1 ดังนั้นโปรตีน ERK2 และ FOXQ1 จึงเป็นโปรตีนที่น่าสนใจสำหรับใช้เป็นเป้าหมายสำหรับการขัดขวางการแสดงออกของโปรตีน FGFR1 เพื่อยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งเต้านม ยิ่งไปกว่านั้นเมื่อไม่มียีน FOXQ1 เซลล์มะเร็งเต้านมชนิดไม่ลุกลาม (DCIS-iFGFR1) จะยังคงลักษณะของเซลล์เยื่อบุซึ่งมีความสามารถในการแพร่กระจายและรุกรานต่ำ สอดคล้องกับการแสดงออกที่ลดลงของโปรตีนไวเมนตินในเซลล์ที่ไม่มียีน FOXQ1 จากข้อมูลทั้งหมดสามารถสรุปได้ว่ายีน FOXQ1 มีบทบาทสำคัญต่อการเปลี่ยนแปลงรูปร่างของเซลล์มะเร็งเต้านมชนิดไม่ลุกลามไปเป็นเซลล์ที่สามารถเคลื่อนที่และกระจายไปยังอวัยวะต่าง ๆ ได้ ดังนั้นยีน FOXQ1 จึงเป็นเป้าหมายที่นำไปสู่การป้องกันการเกิดการลุกลามของเซลล์มะเร็งเต้านมได้

Chiang Mai University. Library

Address: CHIANG MAI

Email: cmulibref@cmu.ac.th

Name: Sakorn Pornprasert

Role: Advisor

Name: Jianming Xu

Role: Advisor

Name: Songyot Anuchapreeda

Role: Advisor

Name: Suwit Duangmano

Role: Advisor

Name: Rujirek Chaiwongsa

Role: Advisor

Created: 2023

Modified: 2567-01-17

Issued: 2023-12-11

วิทยานิพนธ์/Thesis

application/pdf

eng

DegreeName: Doctor of Philosophy

Level: Doctoral Degree

Descipline: Biomedical Sciences

Grantor: Chiang Mai University

©copyrights Chiang Mai University

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	611155806.pdf	2.85 MB

ใช้เวลา

0.036868 วินาที