Association between NAT2 polymorphisms and anti-tuberculosis drug-induced liver injury in Myanmar patients in Thailand

ความสัมพันธ์ระหว่างพหุสัณฐานของยีน NAT2 และการบาดเจ็บของตับที่เหนี่ยวนำด้วยยาต้านวัณโรคในผู้ป่วยชาวเมียนมาร์ในประเทศไทย

Name: Khin Sandi Thaw

ThaSH: Tuberculosis -- Chemotherapy

ThaSH: Liver -- Effect of drugs on

Abstract: The aims of this study were to determine the N-acetyl transferase 2 (NAT2) genetic distribution of Myanmar tuberculosis (TB) patients and evaluate the association of NAT2 polymorphisms and antituberculosis drug-induced liver injury (AT-DILI) in Myanmar patients. A case-control study was conducted in adult Myanmar TB patients at Samut Sakorn Hospital. Fifty-four patients who completed anti-TB treatment without liver injury (controls) and five patients with AT-DILI during their anti-TB treatment (cases) were enrolled. Patients’ baseline characteristics, anti-TB doses, and liver enzyme levels were collected from the hospital’s record. Blood samples were collected and four NAT2 SNPs, rs1041983, rs1799929, rs1799930, and rs1799931, were genotyped using allele-specific polymerase chain reaction (AS-PCR). In this study, all patients received the standard anti-TB regimen with anti-TB doses in World Health Organization (WHO) recommended dose range. Baseline characteristics of cases and controls were not different. NAT2 rs1041983 was highly found in all patients (56%), while cases had higher NAT2 rs1799929 frequency than control (50% vs 10%). The most common allele was NAT2*6A, and the most common genotype was NAT2*4/*7B. Forty-seven percent (n=28) were slow acetylators, while 44% (n=26) were intermediate acetylators. The phenotype distribution in this study is in concordance with Thai and Indonesian studies. There was no association of non-genetic factors and AT-DILI. NAT2 rs1799929 (CT and TT genotypes) showed higher risk to get liver injury than CC genotypes (OR= 19.2865, 95% C.I =1.751-212.417, p = 0.016 and OR = 22.50, 95% C.I = 1.001– 505.846, p = 0.005, respectively). However, there was no association between NAT2 genotype and phenotype and AT-DILI. When stratified patients according to their liver enzyme levels to normal and elevated levels, CT genotype of NAT2 rs1799929 was highly found in patients with elevated AST levels (OR=4.625, 95% C.I=1.078-19.840, p = 0.039). In addition, the highest AST and ALT levels were found in slow acetylators with NAT2*5B/*5B. Multiple linear regression analysis showed that NAT2 SNPs rs1799929, isoniazid dose, and age significantly associated with AST levels (B=49.334, p < 0.001, B=22.241, p=0.007 and B=1.991, p=0.025 respectively). These factors can describe 35% of AST level variation. Furthermore, NAT2 phenotype, isoniazid dose, and age also explained 22% of AST level variation (B=23.781, p=0.038, B=22.003, p=0.016 and B=2.581, p=0.008 respectively). In addition, NAT2 SNPs rs1799929 also exhibited 22% of ALT level variation (B=85.944, p < 0.001). To summarize, this study demonstrated a strong influence of NAT2 rs1799929 on AT-DILI and elevated liver enzymes in Myanmar patients receiving anti-TB treatment. As the NAT2 phenotype distribution of Myanmar patients is similar to the Thai population, this study supports the use of Thai TB guidelines in anti-TB adverse drug reaction monitoring for Myanmar TB patients in Thailand.

Abstract: งานวิจัยนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาการกระจายของพหุสัณฐานของยีน N-acetyl transferase 2 (NAT2) ในผู้ป่วยวัณโรคชาวเมียนมาร์และประเมินความสัมพันธ์ระหว่างพหุสัณฐานของยีน NAT2 และการบาดเจ็บของตับที่เหนี่ยวนำด้วยยาต้านวัณโรคในผู้ป่วยชาวเมียนมาร์ การศึกษานี้เป็นแบบ case-control ทำการศึกษาในผู้ป่วยวัณโรคผู้ใหญ่ชาวเมียนมาร์ที่โรงพยาบาลสมุทรสาคร ผู้ป่วยที่ได้รับยาต้านวัณโรคจนครบการรักษาโดยไม่เกิดการบาดเจ็บของตับ (control) จำนวน 54 คนและผู้ป่วยที่เกิดการบาดเจ็บของตับในระหว่างได้รับยาต้านวัณโรค (case) จำนวน 5 คนเข้าร่วมการศึกษานี้ ข้อมูลคุณสมบัติทั่วไปของผู้ป่วย ขนาดยาต้านวัณโรค และระดับเอนไซม์ตับได้มาจากฐานข้อมูลของโรงพยาบาล เก็บเลือดผู้ป่วยและตรวจความแปรผันของยีน NAT2 จำนวน 4 SNPs ได้แก่ rs1041983, rs1799929, rs1799930 และ rs1799931 ด้วยเทคนิค allele-specific polymerase chain reaction (AS-PCR) ในการศึกษานี้ผู้ป่วยทั้งหมดได้รับยาต้านวัณโรคสูตรมาตรฐานและอยู่ในช่วงขนาดยาที่องค์การอนามัยโลกแนะนำ ข้อมูลพื้นฐานของกลุ่ม control และ case ไม่แตกต่างกัน ในผู้ป่วยทั้งหมดพบความถี่ของ NAT2 rs1041983 มากที่สุด (56%) แต่พบความถี่ของ NAT2 rs1799929 ใน case สูงกว่า control (50% vs 10%) แอลลีลที่พบมากที่สุดคือ NAT2*6A และจีโนไทป์ที่พบมากที่สุดคือ NAT2*4/*7B ผู้ป่วย 47% (28 คน) มีฟีโนไทป์แบบ slow acetylator และผู้ป่วย 44% (26 คน) มีฟีโนไทป์แบบ intermediate acetylator ซึ่งการกระจายของฟีโนไทป์ในการศึกษานี้ใกล้เคียงกับการศึกษาในชาวไทยและชาวอินโดนีเชีย ไม่มีความสัมพันธ์ระหว่างปัจจัยที่ไม่ใช่พันธุกรรมกับการเกิดการบาดเจ็บของตับที่เหนี่ยวนำด้วยยาต้านวัณโรค ผู้ป่วยที่มี NAT2 rs1799929 CT และ TT มีความเสี่ยงในการเกิดการบาดเจ็บของตับสูงกว่า NAT2 rs1799929 CC (OR= 19.2865, 95% C.I =1.751-212.417, p = 0.016 และ OR = 22.50, 95% C.I = 1.001– 505.846, p = 0.005 ตามลำดับ) อย่างไรก็ตามไม่มีความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์ของ NAT2 กับการบาดเจ็บของตับที่เหนี่ยวนำด้วยยาต้านวัณโรค เมื่อแบ่งผู้ป่วยตามระดับเอนไซม์ตับเป็นกลุ่มระดับเอนไซม์ปกติและกลุ่มระดับเอนไซม์สูงพบว่า NAT2 rs1799929 CT พบมากในผู้ป่วยที่มีระดับ AST สูง (OR=4.625, 95% C.I=1.078-19.840, p = 0.039) นอกจากนี้พบว่าผู้ที่มีฟีโนไทป์แบบ slow acetylator และมีจีโนไทป์แบบ NAT2*5B/*5B มีระดับ AST และ ALT สูงที่สุด เมื่อวิเคราะห์ด้วย multiple linear regression พบว่า NAT2 SNPs rs1799929 ขนาดยาของ isoniazid และอายุมีความสัมพันธ์กับระดับ AST อย่างมีนัยสำคัญ (B=49.334, p <0.001, B=22.241, p=0.007 และ B=1.991, p=0.025 ตามลำดับ) ซึ่งปัจจัยเหล่านี้สามารถอธิบายความแปรผันของระดับ AST ได้ 35% นอกจากนี้ฟีโนไทป์ของ NAT2 ขนาดยาของ isoniazid และอายุสามารถอธิบายความแปรผันของระดับ AST ได้ 22% (B=23.781, p=0.038, B=22.003, p=0.016 และ B=2.581, p=0.008 ตามลำดับ) NAT2 SNPs rs1799929 ยังสามารถอธิบายความแปรผันของระดับ ALT ได้ 22% (B=85.944, p < 0.001) โดยสรุปการศึกษานี้แสดงอิทธิพลของ NAT2 SNPs rs1799929 ต่อ การบาดเจ็บของตับที่เหนี่ยวนำด้วยยาต้านวัณโรคในผู้ป่วยชาวเมียนมาร์และการเพิ่ทขึ้นของเอนไซม์ตับ เนื่องจากการกระจายของฟีโนไทป์ของ NAT2 ในประชากรชาวเมียนมาร์ใกล้เคียงกับประชากรไทย การศึกษานี้สนับสนุนการใช้แนวทางการวินิจฉัยและแนวทางการรักษาผู้ป่วยวัณโรคในประเทศไทยในการติดตามอาการไม่พึงประสงค์จากยาต้านวัณโรคในผู้ป่วยชาวเมียนมาร์ในประเทศไทย

Chulalongkorn University. Office of Academic Resources

Address: BANGKOK

Email: cuir@car.chula.ac.th

Name: Ratchanee Rodsiri

Role: advisor

Name: Pornpimol Kijsanayotin

Role: advisor

Created: 2019

Modified: 2023-11-02

Issued: 2023-11-02

วิทยานิพนธ์/Thesis

application/pdf

eng

DegreeName: Master of Science in Pharmacy

Level: Master's Degree

Descipline: Pharmacology and Toxicology

Grantor: Chulalongkorn University

©copyrights Chulalongkorn University

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	6076124433.pdf	2.49 MB

ใช้เวลา

0.032577 วินาที