Development of a multi-functional rice starch-based pharmaceutical excipient by co-process technique for direct compression of tablets

การพัฒนาสารช่วยทางเภสัชกรรมเชิงหน้าที่หลากหลายที่มีองค์ประกอบของแป้งข้าวเจ้าโดยเทคนิคโคพรอเซสสำหรับการผลิตยาเม็ดแบบตอกอัดโดยตรง

Name: Karnkamol Trisopon

LCSH: Tablets (Medicine)

LCSH: Drug carriers (Pharmacy)

LCSH: Pharmaceutical technology

Abstract: The advancement in tablet production such unique dosage forms and tableting technology contribute the development of new excipient to support tablet production with specific conditions. Co-processed rice starches are developed as multifunctional excipients to support these purposes for direct compression (DC) of tablets, which is the simplest and most economical method for tablet production The co-process technique is applied to develop the co-processed rice starch using physical medication to improve functionality or eradicate undesirable properties of materials. This technique alters particulate characteristics of material without involving chemical structure and stability. The co-processed rice starches (CSs) are generated from various excipients including native rice starch (RS), cross-linked carboxymethy1 rich starch (CCMS), and silicon dioxide (in a liquid form of sodium silicate solution) through spray drying technique, that has been reported to promote material flowability. The effects of spray drying conditions (nozzle tip sizes and solid contents) and excipient ratios are investigated. At 2.7 mm of spray dry nozzle tip with 40% solid content, the CSs particles exhibit the largest particle size with an agglomerate spherical shape that promotes material flowability, making this condition the most optimal for spray drying. This spray drying condition is applied to produced CSs with various excipient ratios (10-15% of CCMS and 0.5-6.75% of silicon dioxide). The CSs particles show improvement in swellability, flowability, compressibility, and disintegration property. The FT-IR spectra confirm that only physical modification is involved in the co-process step. The XRD patterns reveal that silicification increases amorphous regions, especially at high silicification levels, that promote solubility of CSs. On the other hand, CCMS co-process improves material swellability. The C'Ss illustrate agglomerate spherical particles (24.33 - 27.03 um) under SEM microscope with narrow unimodal distribution, while other DC commercial excipients (silicified microcrystalline cellulose (PROSOLV® SMCC) and spray-dried lactose (Tablettose®)) show a wide distribution of particle size. The pharmaceutical property studies reveal that CS-3 (RS co-processed with 10% of CCMS and 2.70% of silicon dioxide) exhibits the best pharmaceutical characteristics. Its flowability is comparable to the DC commercial excipients, which are superior to RS and physical mixture. The compressibility of CS-3 falls in between PROSOLV® SMCC (highly plastic material) and Tablettose® (brittle material) as starch commonly exhibits plasticity during compaction. The increase of amorphous region facilitates plastic deformation property of CS, while promoting the disintegration property of CS-3 (28 s) which is faster than that of PROSOLV® SMCC, and comparable to Tablettose *. Furthermore, the presence of silicon dioxide on CS-3 mitigates the lubricant's negative effect on tensile strength reduction and disintegration time. Therefore, CS-3 could potentially be applied as a multifunctional excipient for DC. The lubricant co-processed, rice starch-based excipient (CSL), which is derived from CS-3, has been developed to broaden the applications as a ready-to- use excipient. Three different types of 1ubricants (glycery1 monostearate (GM), stearic acid (S.A), and sodium steary1 fumarate (SF)) are co-processed in the range of 0.5 - 3.0%, then the lubricant co-processed excipients are evaluated. The CSLs show agglomerate spherical particles, while 1ubricant particles are melted and covered on the particle surface owing to high spray drying temperature. The incorporation of lubricant improves material flowability that is remarkable observed at high SF levels. The hydrophobicity of lubricant adversely affects compressibility and disintegration property. The co-process with SF has the lowest effect on tensile strength reduction, whereas lubrication time slightly affects tablet tensile strength as CSLs are self-1ubricant materials. Disintegration time of CSLs elevates with 1ubricant concentrations, while SA exhibits the lowest impact on disintegration time compared to other lubricants. Among CSLs, CSSF-3 exhibits the most desirable properties that show superior properties to the physical mixture in terms of flowability, disintegration property, and effect of 1ubrication. Moreover, there is no significant difference between the compressibility of CSSF-3 and the physical mixture. The formulation study reveals that CS-3 can be incorporated with paracetamol (poor flow and compressibility API) up to 40% of the API in the formulation. The CS-3 formulation shows satisfactory tablet properties produced with the DC method. On the other hand. CSSF-3 is suitable for a low drug-loaded formulation, which shows more uniformity than the physical mixture. When compared to the commercial DC excipient formulations and the physical mixtures, the CS and CSL exhibit faster and higher drug release. For these reasons, CS and CSL could fulfil1 the requirements of multifunctional excipient for DC.

Abstract: ความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีเภสัชกรรมในการออกแบบและผลิตยาเม็ดนำไปสู่การ พัฒนาสารช่วยในเภสัชตำรับเพื่อส่งเสริมกระบวนการผลิตยาเม็ดภายใด้สภาวะการผลิต ซึ่งมี ความจำเพาะ เพื่อบรรลุวัตถุประสงค์ดังกล่าวแป้งข้าวเจ้าโคพรอเซสจึงถูกพัฒนาขึ้นโดยใช้ เทคนิคการโดพรอเซสเพื่อเพิ่มคุณสมบัติเชิงหน้าที่หรือลดถอนคุณสมบัติอันไม่พึงประสงค์ของ สารช่วยผ่านกระบวนการทางกายภาพ เทคนิคการโคพรอเซส ก่อให้เกิดการเปลี่ยนเปลี่ยนใน ระดับอนุภาคของสารโดยไม่ส่งผลต่อการเปลี่ยนแปลงเชิงโครงสร้างทางเคมีและความคงตัวของ สารช่วย ในการศึกษานี้แป้งข้าวเจ้า โคพรอเซส (CSs) ถูกพัฒนาขึ้น โดยการโคพรอเซสร่วม กันของสารช่วยทางเภสัชกรรม 3 ชนิด ได้แก่ แป้งข้าวเจ้าดิบ (RS) แป้งข้าวเจ้าเชื่อมขวางคาร์บอก ซีเมทิล (CCMS) และซิลิกอนไคออกไซด์ (ในรูปของสารละลายโซเดียมซิลิเกต) ผ่าน กระบวนการทำแห้งแบบพ่นฝอยซึ่งพบรายงานการศึกษาเพื่อใช้เพิ่มคุณสมบัติการไหลของสาร จากการศึกษาสภาวะในการทำแห้งแบบพ่นฝอยซึ่งได้แก่ ปัจจัยของขนาดหัวพ่นและความเข้มข้น ของของแข็งในสารแขวนตะกอนที่ต้องการทำให้แห้งแบบพ่นฝอย พบว่าหัวพ่น ที่ขนาด 2.7 mm ร่วมกับความเข้มข้นของของแข็งที่ร้อยละ 40 ทำให้เกิดการรวมกลุ่มกันของอนุภาคและได้ อนุภาคที่มีรูปร่างกลมจึงช่วยส่งเสริมคุณสมบัติการไหลของสาร ดังนั้นจึงใช้สภาวะการทำแห้ง แบบพ่นฝอยดังกล่าวในการผลิตแป้งข้าวเจ้าโคพรอเซสร่วมกับแป้งข้าวเจ้าเชื่อมขวางคาร์บอก ซึเมทิล (ที่ร้อยละ 10-15 ของน้ำหนักแป้ง) และซิลิกอนไดออกไซด์ (ที่ร้อยละ 0.5-6.75 ของ น้ำหนักแป้ง) แป้งข้าวเจ้าโคพรอเซสที่ได้จากกระบวนการดังกล่าวมีคุณสมบัติการพองตัว การไหล การตอกอัดและการแตกตัวที่ดีขึ้นเมื่อเปรียบเทียบกับแป้งข้าวเจ้าดิบ การศึกษาด้วยเครื่องฟูเรียร์ ทรานฟอร์มอินฟราเรดสเปกโทรสโกปียืนยันว่ากระบวนการโคพรอเซสไม่ส่งผลต่อการ เปลี่ยนแปลงโครงสร้างทางเคมีของสาร การศึกษาลักษณะปรากฎของรูปแบบการเลี้ยวเบนรังสี เอกซ์พบลักษณะพีคซึ่งมีความเข้มของพีคลตลงบ่งชี้ถึงความเป็นผลึกของแป้งลดลง โคย ลักษณะดังกล่าวเด่นชัดเมื่อปริมาณซิลิเกตสูงขึ้นซึ่งสัมพันธ์ทางโดยตรงกับคุณสมบัติการ ละลายของแป้งโคพรอเซสที่เพิ่มขึ้น ในขณะที่การเพิ่มปริมาณ CCMS ส่งผลให้คุณสมบัติการ พองตัวของสารเพิ่มขึ้น การศึกษาลักษณะแกรนูลภายใด้กล้องจุลทรรศน์อิเลคตรอบแบบส่อง กราดพบว่าอนุภาคแป้งโคพรอเซสมีลักษณะกลมและมีขนาคใหญ่ขึ้น (24.33 - 27.03 µm) และ พบช่วงการกระจายตัวของขนาดอนุภาคแคบแตกต่างจากสารช่วยเชิงพาณิชย์ (silicified microcrystalline cellulose (PROSOLV® SMCC) และ spray-dried lactose (Tablettose®) ซึ่งมี การกระจายตัวของขนาคอนุภาคกว้าง การศึกษาคุณสมบัติเชิงหน้าที่ทางเภสัชกรรมพบว่าแป้ง โคพรอเซส CS-3 แสดงคุณสมบัติเหมาะสมที่สุด ซึ่งเป็นแป้งที่ ได้จากการโคพรอเซสแป้งข้าว เจ้าดิบร่วมกับ CCMS ที่ร้อยละ 10 และซิลิกอนไดออกไซด์ที่ร้อยละ 2.70 โดยมีคุณสมบัติการ ไหลใกล้เคียงกับสารช่วยเชิงพาณิชย์ และดีกว่าเมื่อเทียบกับแป้งข้าวเจ้าดิบและสารผสมทาง กายภาพ คุณสมบัติการตอกอัดของแป้ง CS-3 อยู่ระหว่างกลางของสารช่วย PROSOLV® SMCC (มีความเป็นพลาสติกสูง) และ Tablettose® (มีความเปราะ สูง) ความเป็นผลึกที่ลคลง ของแปัง CS-3 ช่วยส่งเสริมคุณสมบัติการแตกตัวของแป้ง CS-3 (28 วินาที) ซึ่งใกล้เคียงกับ Tablettose® และดีกว่าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับ PROSOLV® SMCC นอกจากนี้การโค พรอเซสร่วมกับซิลิกอนใจออกไซด์ยังช่วยลดผลกระทบจากสารหล่อลื่นต่อความแข็งของเม็ด ยาและคุณสมบัติการแตกตัว แปังข้าวเจ้าโดพรอเซสสารหล่อลื่น (CSL) ถูกพัฒนาขึ้นโดยต่อยอดจากแป้งโค พรอเซส CS-3 เพื่อพัฒนาเป็นสารช่วยทางเภสัชกรรมแบบพร้อมใช้งานได้ทันทีสำหรับการ ผลิตยาเม็ดแบบตอกอัดโดยตรง โดยการโคพรอเซสร่วมกับสารหล่อลื่น ได้แก่ กลีเซอริลโม โนสเดียเรท (GM) สเตียริกแอซิค (SA) และ โซเคียมสเตียริลฟูมาเรต (SF) ที่ความเข้มข้นต่างๆ ในช่วงร้อยละ 0.5-3.0 ของน้ำหนักแป้ง จากการศึกษาภายใต้กล้องจุลทรรศน์อิเลคตรอนแบบ ส่องกราดพบว่าแป้ง CSL มีลักษณะอนุภาคคล้ายคลึงกับแป้ง CS โดยไม่ปรากฏอนุภาคของ สารหล่อลื่นซึ่งคาคว่าเป็นผลมาจากอุณหภูมิที่ใช้ในการทำให้แห้งแบบพ่นฝอย ส่งผลให้สาร หล่อลื่นหลอมเหลวและเคลือบอยู่เป็นพื้นผิวของอนุภาคสารโคพรอเซส การโคพรอเซสร่วมกับ สารหล่อลื่นช่วยเพิ่มคุณสมบัติการไหลของสารซึ่งเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อโค พรอเซสร่วมกับโซเคียมสเตียริลฟูมาเรตที่ปริมาณสูง ในทางกลับกันคุณสมบัติไม่ชอบน้ำของ สารหล่อลื่นส่งผลลดความสามารถในการตอกอัดและการแตกตัวของสาร โดยพบว่าการ โค พรอเซสร่วมกับโซเดียมสดียริลฟูมารตส่งผลต่อการลดลงของความสามารถในการตอกอัดต่ำ ที่สุดเมื่อเทียบกับสารหล่อลื่นชนิดอื่น อย่างไรก็ตามพบว่าความแข็งของเม็ดแปัง CSL ได้รับ ผลกระทบในระดับต่ำมากจากระยะเวลาในการผสมสารหล่อลื่น เนื่องจากแป้ง CSLมี คุณสมบัติหล่อลื่นในตัว การศึกษาคุณสมบัติการแตกตัวพบว่าแป้ง CSL ใช้ระยะเวลาในการ แตกตัวนานขึ้นเปรียบเทียบการไม่เดิมสารหล่อลื่น โดยแป้งโคพรอเซสร่วมกับสเดียริกแอซิด ใช้ระยะเวลาในการแตกตัวสั้นที่สุด จากผลการศึกษาคุณสมบัติทางเภสัชกรรมของแป้ง CSL สรุปได้ว่าแป้ง CSSF-3 มีคุณสมบัติโดดเด่นที่สุด โดยแสดงคุณสมบัติที่ดีกว่าการสารผสมทาง กายภาพหลายประการ ได้แก่ การไหล การแตกตัว ผลกระทบจากระยะเวลาในการผสมสาร หล่อลื่น โดยมีคุณสมบัติการตอกอัดที่ไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ การศึกษาพัฒนาตำรับพบว่าแป้ง CS-3 สามารถผสมเข้ากับตัวยาที่มีคุณสมบัติการไหล และการตอกอัดต่ำได้สูงถึงร้อยละ 40 ของตัวยาสำคัญในตำรับ โดยที่ปริมาณคังกล่าวเม็คยาที่ ได้มีคุณสมบัติทางเภสัชกรรมที่หมาะสมเมื่อผลิตด้วยวิธีตอกอัดโดยตรง ในขณะที่แป้ง CSSF- 3 มีความเหมาะสมในการนำไปใช้การผลิตยาเม็ดซึ่งมีปริมาณตัวยาสำคัญต่ำ เนื่องจากให้ดำรับ บว่าทั้งตำรับ ที่มีความสม่ำเสมอของตัวยาสำคัญที่ดีกว่าสารผสมทางกายภาพ นอกจากนี้ยังพ CS-3 และ CSSF-3 มีการปลดปล่อยตัวยาสำคัญเร็วกว่าและสูงกว่าเมื่อเทียบกับตำรับสารช่วย เชิงพาณิชย์และสารผสมทางกายภาพ จากเหตุผลดังกล่าวข้างดันแป้ง CS และ CSL จึงมี ศักยภาพในการนำไปใช้เป็นสารช่วยทางเภสัชกรรมที่ทำหน้าที่หลากหลายสำหรับการผลิตยา เม็ดแบบตอกอัดโดยตรง

Chiang Mai University. Library

Address: CHIANG MAI

Email: cmulibref@cmu.ac.th

Name: Ornanong S. Kittipongpatana

Role: Advisor

Name: Nisit Kittipongpatana

Role: Advisor

Name: Phanphen Wattanaarsakit

Role: Advisor

Created: 2022

Modified: 2024-01-06

Issued: 2023-09-14

วิทยานิพนธ์/Thesis

application/pdf

eng

DegreeName: Doctor of Philosophy

Level: Doctor's degree

Descipline: Pharmacy

Grantor: Chiang Mai University

©copyrights Chiang Mai University

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	611051018.pdf	8.1 MB

ใช้เวลา

0.020211 วินาที