Study of combined effect of low-dose radiation or gallic acid with pirarubicin on multidrug resistance activities in leukemic K562 and K562/Dox cancer cells

การศึกษาผลของรังสีปริมาณต่ำหรือกรดแกลลิกร่วมกับพิรารูบิซินต่อการดื้อยาแบบหลายขนานในเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาว ชนิด K562 และ K562/Dox

Name: Khin The Nu Aye

LCSH: Leukemia

LCSH: Pirarubicin

LCSH: Multidrug resistance

LCSH: Radiation -- Dosage

Abstract: Leukemia is a common cancer that can be found worldwide. One of the anticancer drugs used to treat leukemia is pirarubicin (Pira). However, multidrug resistance (MDR) is an obstacle in the success of cancer treatment. This MDR is considered to be involved with P‑glycoprotein (P-gp), ATP‑dependent plasma membrane protein, and hence this mechanism is named as P-glycoprotein-mediated drug efflux. There are a lot of certain MDR‑reversing agents (cyclosporin A, verapamil and, tamoxifen) which are capable to reverse MDR in cancer cells. Unfortunately, these agents are associated with undesirable side effects. Therefore, an exploration of the alternative approach with better outcome to overcome MDR in cancer cells poses a new challenge. In cancer therapy, there are several studies to suggest the potential anticancer properties of natural products and one of them is gallic acid (GA). Gallic acid possesses the anticancer property in diverse types of cancer. The drug combination of GA with Pira may help to overcome MDR in cancer cells. Firstly, this research study intended to investigate the combined effect of Pira and GA on anticancer properties in leukemic K562 and K562/Dox (P-glycoprotein overexpression) cells and the possible mechanisms. The results indicated that GA and Pira combination decreased in cell viability, mitochondrial membrane potential (ΔΨm), mitochondrial activity and ATP levels in K562 and K562/Dox cells depending on the concentrations of GA. In addition, GA could inhibit the function of P-gp in K562/Dox cells. These findings suggested that GA could provide the improvement in the Pira‑induced anticancer activities in leukemic cell lines through the impairment of cellular energy status along with the MDR reversal effect in K562/Dox cells. In addition, anticancer approach for solid tumors is high-dose radiation therapy while low-dose radiation (LDR) for hematological cancers. Studies discovered the beneficial effects of LDR in normal cells, in contrast with the deleterious effect of LDR found in cancer cells including human leukemic cells. The second intention of this research was the examination of enhancing effect of LDR on anticancer properties of GA and Pira in the same cell lines. The experimental results suggested that pre low-dose irradiation followed by GA and Pira was unable to kill K562 and K562/Dox cells, but could increase the cellular energetic damage induced by GA and Pira, possibly through the mitochondrial dysfunction. Moreover, the efficacy of anticancer drugs is depended on several factors. One of them is the interaction between the drugs and proteins (human serum albumin and saliva protein). The third objective of this research was the analysis of the spectroscopic properties of saliva samples accumulated from normal individuals and oral cancer patients. In accordance with the detections in the auto-fluorescence emission spectra, synchronous spectra, absorption spectra, and metabolic profiles, the characteristic spectra of saliva samples were quite dissimilar between normal subjects and oral cancer patients. Taken together, it was possible to conclude that GA could enhance anticancer activity of Pira in K562 and K562/Dox cells through mitochondrial impairment. LDR did not affect on the anticancer activity of GA and Pira in both cells.

Abstract: มะเร็งเม็ดเลือดขาวเป็นมะเร็งที่พบได้ทั่วโลก พิรารูบิซินเป็นยาต้านมะเร็งที่ถูกนำมาใช้ในการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว อย่างไรก็ตามการดื้อยาหลายขนานทำให้การรักษาโรคมะเร็งไม่ประสบผลสำเร็จ การดื้อยาหลายขนานนี้เกี่ยวข้องกับพี-กลัยโคโปรตีนซึ่งเป็นโปรตีนเยื่อหุ้มเซลล์ที่ขึ้นกับเอทีพี และกลไกนี้เรียกว่าการขับยาออกด้วยพี-กลัยโคโปรตีน มีสารต้านการดื้อยาหลายขนานจำนวนมาก (ไซโคลสปอริน เอ, เวอราปามิล และ ทาม็อกซิเฟน) ซึ่งสามารถต้านการดื้อยาหลายขนานในเซลล์มะเร็งได้ แต่น่าเสียดายที่สารเหล่านี้ก่อผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ ดังนั้นการค้นคว้าหาแนวทางทางเลือกในการเอาชนะการดื้อยาหลายขนานในเซลล์มะเร็งจึงเป็นความท้าทายใหม่ ในการรักษาโรคมะเร็ง มีงานวิจัยหลายชิ้นแสดงถึงคุณสมบัติต้านมะเร็งของผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ และหนึ่งในผลิตภัณฑ์นั้นคือกรดแกลลิก กรดแกลลิกมีคุณสมบัติต้านมะเร็งหลายชนิด การใช้ยาร่วมกันระหว่างกรดแกลลิกกับพิรารูบิซินอาจช่วยในการเอาชนะการดื้อยาหลายขนานในเซลล์มะเร็งได้ วัตถุประสงค์แรกของการวิจัยนี้คือเพื่อศึกษาผลร่วมกันของพิรารูบิซินและกรดแกลลิกต่อคุณสมบัติต้านมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด K562 และ K562/Dox (มีการแสดงออกของพี-กลัยโคโปรตีน) และกลไกที่มีความเป็นไปได้ ผลการวิจัยพบว่าการร่วมกันของกรดแกลลิกและพิรารูบิซินมีผลทำให้การรอดชีวิตของเซลล์ ความต่างศักย์ไฟฟ้าเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรีย การทำงานของไมโตคอนเดรียและระดับเอทีพีของเซลล์ K562 และ K562/Dox ลดลงโดยขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของกรดแกลลิก นอกจากนี้กรดแกลลิกยังสามารถยับยั้งการทำงานของพี-กลัยโคโปรตีนในเซลล์ K562 ที่ดื้อต่อด็อกโซรูบิซิน การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่ากรดแกลลิกสามารถเพิ่มฤทธิ์ต้านมะเร็งที่เหนี่ยวนำด้วยพิรารูบิซินต่อเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาว โดยการทำให้สถานะพลังงานของเซลล์เสียหาย อีกทั้งยังมีผลต้านการดื้อยาหลายขนานในเซลล์ K562 ที่ดื้อต่อด็อกโซรูบิซิน นอกจากนี้ วิธีการต้านมะเร็งสำหรับมะเร็งที่มีลักษณะเป็นก้อนคือการรักษาด้วยรังสีปริมาณสูง ในขณะที่รังสีปริมาณต่ำใช้สำหรับมะเร็งเม็ดเลือด มีการศึกษาหลายฉบับพบว่ารังสีปริมาณต่ำส่งผลดีต่อเซลล์ปกติ ในทางตรงกันข้ามรังสีปริมาณต่ำส่งผลเสียต่อเซลล์มะเร็ง เช่น เซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวมนุษย์ วัตถุประสงค์ที่สองของการวิจัยนี้คือเพื่อศึกษาการเพิ่มผลกระทบของรังสีปริมาณต่ำต่อคุณสมบัติต้านมะเร็งของกรดแกลลิกกับพิรารูบิซินในเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาว ผลการทดลองพบว่าการฉายรังสีปริมาณต่ำแล้วตามด้วยกรดแกลลิกและพิรารูบิซินไม่สามารถฆ่าเซลล์ K562 และ K562/Dox ได้ แต่สามารถเพิ่มความเสียหายสถานะพลังงานของเซลล์ที่เกิดจากการเหนี่ยวนำของกรดแกลลิกและพิรารูบิซิน ซึ่งอาจเกิดจากไมโตคอนเดรียเสียหาย ยิ่งกว่านั้น ประสิทธิภาพของยาต้านมะเร็งยังขึ้นกับปัจจัยหลายประการ หนึ่งในปัจจัยนั้นคือปฏิกิริยาระหว่างยากับโปรตีน (เซรั่มอัลบูมินของมนุษย์และโปรตีนในน้ำลาย) วัตถุประสงค์ที่สามของการวิจัยนี้คือการวิเคราะห์คุณสมบัติทางสเปกโทรสโกปีของตัวอย่างน้ำลายมนุษย์ปกติและผู้ป่วยมะเร็งช่องปาก จากการวัดสเปกตรัมการเรืองแสงอัตโนมัติ สเปกตรัมซิงโครนัส สเปกตรัมการดูดกลืน และโปรไฟล์เมตาบอลิซึม พบว่าคุณลักษณะเฉพาะของสเปกตรัมของตัวอย่างน้ำลายมนุษย์ปกติและผู้ป่วยมะเร็งช่องปากมีความแตกต่างกันค่อนข้างมาก จากข้อมูลการวิจัยนี้ สรุปได้ว่ากรดแกลลิกสามารถเพิ่มฤทธิ์ต้านมะเร็งของพิรารูบิซินต่อเซลล์ K562 และ K562/Dox โดยทำให้ไมโตคอนเดรียเสียหาย รังสีปริมาณต่ำไม่ส่งผลต่อฤทธิ์ต้านมะเร็งของกรดแกลลิกและพิรารูบิซินในทั้งสองเซลล์

Chiang Mai University. Library

Address: CHIANG MAI

Email: cmulibref@cmu.ac.th

Name: Witawat Jangiam

Role: Chairman

Name: Montree Tungjai

Role: Member

Name: Suchart Kothan

Role: Member

Name: Chatchanok Udomtanakunchai

Role: Member

Name: Chalerchai Pilapong

Role: Member

Created: 2022

Modified: 2022-12-29

Issued: 2022-12-29

วิทยานิพนธ์/Thesis

application/pdf

eng

DegreeName: Doctor of Philosophy

Level: Doctor's degree

Descipline: Biomedical Sciences

Grantor: Chiang Mai University

©copyrights Chiang Mai University

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	621155809.pdf	2.99 MB

ใช้เวลา

0.025924 วินาที