ผลของโรคไตวายเรื้อรังต่อตัวขนส่งยาและเอนไซม์ไซโตโครมพี 450 3เอ ในลำไส้เล็กหนูเมาส์

Effects of chronic kidney disease on intestinal drug transporters and CYP3A in a mouse model

Name: วรัมพร สุขคำมี

keyword: ไตวายเรื้อรัง

; ระบบนำส่งยา

Abstract: โรคไตเรื้อรังเป็นปัญหาสาธารณสุขที่สำคัญของประเทศไทย พบว่าผู้ป่วยมักประสบปัญหาด้านการใช้ยา และการเกิดปฏิกิริยาระหว่างยา ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับกระบวนการขนส่งยา และเปลี่ยนแปลงยาที่เปลี่ยนแปลงในลำไส้เล็ก การศึกษานี้จึงมีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาผลของโรคไตวายเรื้อรังต่อการแสดงออกของยีน mdr1a, mrp2, oatp3, cyp3a11 และการทำงานของเอนไซม์ CYP3A ในลำไส้เล็กของหนูเมาส์ ที่ถูกเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะไตวายเรื้อรังด้วยโมเดล chronic ischemic reperfusion ในหนูเมาส์ โดยการแบ่งหนูเมาส์ออกเป็นกลุ่ม 2 และ 4 สัปดาห์ เก็บซีรั่มเพื่อตรวจวัดระดับ serum creatinine, serum urea ศึกษาแสดงออกของยีน mdr1a, mrp2, oatp3, cyp3a11 ด้วยเทคนิค quantitative real time RT-RCR และศึกษาการทำงานของเอนไซม์ CYP3A ด้วยเทคนิค HPLC ผลที่ได้พบว่าระดับ serum creatinine ของหนูเมาส์ที่ได้รับการเหนี่ยวนำเกิดไตเรื้อรังที่ 2 และ 4 สัปดาห์เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับหนูกลุ่มปกติ (0.78±0.02 mg/dL ต่อ 0.31±0.08 mg/dL ที่ 2 สัปดาห์ p< 0.01, 0.47±0.03 mg/dL ต่อ 0.29±0.03 mg/dL ที่ 4 สัปดาห์ p< 0.01 ตามลำดับ) ระดับ serum urea ของหนูเมาส์ที่ได้รับการเหนี่ยวนำเกิดไตเรื้อรังที่ 2 และ 4 สัปดาห์เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับหนูกลุ่มปกติ (31.92±1.05 mg/dLต่อ 16.70±1.02 mg/dL ที่2 สัปดาห์ p< 0.01, 45.57±3.12 mg/dL ต่อ 25.77±1.02 mg/dL ที่ 4 สัปดาห์ p< 0.01 ตามลำดับ) และพบว่าหนูกลุ่มที่เหนี่ยวนำให้เกิดโรคไตเรื้อรังที่ 2 และ 4 สัปดาห์ มีแสดงออกของยีน mdr1a ลดลง 48.80 % และ 73.15 % ตามลำดับ เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม (p< 0.05) ในขณะที่หนูกลุ่มที่เหนี่ยวนำให้เกิดโรคไตเรื้อรังทั้ง 2 และ 4 สัปดาห์มีการแสดงออกของยีน mrp2 และ oatp3 ไม่แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับหนูกลุ่มปกติ และยังพบว่าในหนูที่ถูกเหนี่ยวนำให้เกิดไตวายเรื้อรัง 4 สัปดาห์ มียีน cyp3a11 ลดลง 66.68 % เมื่อเทียบกับหนูกลุ่มปกติ เมื่อใช้ testosterone เป็นสับสเตรท พบว่าการทำงานของเอนไซม์ CYP3A ในลำไส้หนูเมาส์ที่ได้รับการเหนี่ยวนำให้เกิดโรคไตเรื้อรังที่ 2 และกลุ่ม 4 สัปดาห์ไม่แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับหนูกลุ่มปกติ เมื่อใช้ midazolam เป็นสับสเตรทพบว่าการทำงานของเอนไซม์ CYP3A ในลำไส้หนูเมาส์ที่ได้รับการเหนี่ยวนำให้เกิดโรคไตเรื้อรังที่ 4 สัปดาห์ลดลง 19.40% เมื่อเทียบกับหนูกลุ่มปกติ (p<0.05) จากการศึกษาครั้งนี้สามารถสรุปได้ว่าโรคไตวายเรื้อรังมีผลลดการแสดงออกของตัวขนส่งยาชนิด mdr1a การแสดงออกและการทำงานของเอนไซม์ CYP3A ที่ลำไส้เล็ก ซึ่งอาจมีผลทำให้ค่า bioavailability ของยาเพิ่มขึ้น

Abstract: Chronic kidney disease (CKD) is an important problem of public health in Thailand. Patients with CKD have been reported to be at risk of adverse drug reactions and drug-drug interaction since CKD may be associated with alteration of drug transporters and drug metabolism in the intestines. The aim of this study was to investigate the effect of CKD on drug transporters and drug metabolism in the intestine. Two groups of mice were studied: CKD and control. CKD 2 weeks group and CKD 4 weeks group was induced by a chronic ischemic reperfusion (I/R) in a mouse model. Serum samples were collected to measure serum creatinine and serum urea. mdr1a, mrp2, oatp3, cyp3a11 mRNA levels were measured using the quantitative real time RT-RCR and CYP3A activity using HPLC. Serum creatinine levels were significantly higher in the 2 and 4 weeks CKD groups compared with control groups (0.78±0.02 compared to 0.31±0.08 mg/dL, respectively, p<0.01; 0.47±0.03 compared to 0.29±0.03 mg/dL, respectively, p<0.01). Serum urea levels were significantly higher in the 2 and 4 weeks CKD groups compared with control groups (31.92±1.05 compared to 16.70±1.02 mg/dL, respectively, p<0.01; 45.57±3.12 compared to 25.77±1.025mg/dL, respectively, p<0.01). When compared the effect of 2 and 4 weeks CKD on intestinal transporters to control group, mdr1a mRNA levels was reduced by 48.80 % and 73%, respectively (p<0.05) in mice with CKD. However, mrp2 and oatp3 mRNA level remained unchanged. Additionally, cyp3a11 gene expression of 4 weeks CKD groups were reduced by 66.68 % compared with controls (p<0.05). Using testosterone as a CYP3A substrate, intestinal CYP3A activity of 2 and 4 weeks CKD groups were remained unchanged compared with controls. Using midazolam as a CYP3A substrate, intestinal CYP3A activity of and 4 weeks CKD groups were reduced by 19.40% compared with controls (p<0.05). In conclusion, CKD was able to down-regulated mdr1a and cyp3a11 mRNA and decreased CYP3A activity in CKD-mouse intestinal model. This reduction could explain the increased bioavailability of drugs in CKD.

จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย. สำนักงานวิทยทรัพยากร

Address: กรุงเทพมหานคร

Email: cuir@car.chula.ac.th

Name: สุพีชา วิทยเลิศปัญญา

Role: ที่ปรึกษา

Name: ปิยนุช วงศ์อนันต์

Role: ที่ปรึกษา

Name: อัษฎาศ์ ลีฬหวนิชกุล

Role: ที่ปรึกษา

Created: 2558

Modified: 2563-07-15

Issued: 2563-07-15

วิทยานิพนธ์/Thesis

application/pdf

URL: http://cuir.car.chula.ac.th/handle/123456789/60792

tha

DegreeName: วิทยาศาสตรมหาบัณฑิต

Level: ปริญญาโท

Descipline: เภสัชวิทยา

Grantor: จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย

©copyrights จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	5587168020.pdf	3.01 MB	12	2026-05-26 18:16:01

ใช้เวลา

0.031476 วินาที