Correlation of FcyRIIIa polymorphisms and the response to rituximab in thai population

ความสัมพันธ์ระหว่างความแตกต่างทางพันธุกรรมของ FcyRIIIa ต่อการตอบสนองของยาริทูซิแมบในประชากรคนไทย

Name: Chayapol Somboonyosdech

LCSH: Rituximab

LCSH: Lymphomas -- Treatment

Abstract: Rituximab is the chimeric IgG1 monoclonal antibody against CD20 which has been approved for B-cell non-Hodgkins lymphomas (NHLs) treatment. Antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) by rituximab-activated NK cells has been suggested to be an important mechanism of rituximab via the Fc gamma IIIa receptor (FCyRIIIa) binding on natural killer (NK) cells. FCyRIIIa has two expressed alleles that differ at amino acid position 158 in the extracellular domain; valine (V158) and phenylalanine (F158). These allelic variants have been demonstrated to differ in IgG1 binding and ADCC. V/V homozygotes and V/F heterozygotes bind IgG high affinity than F/F homozygotes. The RFLP-Nested PCR and allele specific amplification was used to identify the FCyRIIIa polymorphism in the study. The correlation of FCyRIIIa polymorphism and rituximab response both in vitro and in vivo was also studied. The results showed the distributions of FCyRIIIa-158 polymorphism in these subjects were as followed: V/V 40.25%, V/F 16.88% and F/F 42.85%. Higher rituximab-induced Ramos cell cytotoxicity (mean rank 33.16%, 36.87%) was observed in the subjects with VV and VF genotypes, respectively; meanwhile the lower cytotoxicity (mean rank 20.07%) was determined in the subjects with FF genotype. For the in vivo study, the NHL patients with V/V or V/F genotypes had a primary response as complete response; meanwhile the NHL patients with F/F genotype had a primary response as partial response. The correlation of FCyRIIIa polymorphism and the primary response in NHL patients is unclear that causing the less number of subjects. The higher number of patients is necessary for the further study. However, these results may provide useful information to understand beneficial response of rituximab as well as other IgG1 therapeutic antibody in Thai patients.

Abstract: ริทูซิแมบ (rituximab) เป็น IgG1 chimeric monoclonal antibody ที่มีความจำเพาะเจาะจงต่อโมเลกุล CD20 ซึ่งนำมาใช้ในการรักษาเซลล์มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด B-cell โดยมีกลไกการออกฤทธิ์หลักผ่านการกระตุ้นการเกิด antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) โดยผ่านตัวรับ FCyRIIIa ซึ่งมีการแสดงออกอยู่บนเซลล์ natural killer (NK) มีการศึกษาพบความแตกต่างทางพันธุกรรมของ FCyRIIIa ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของกรดอะมิโนที่ตำแหน่ง 158 จาก Valine (V) เป็น Phenylalanine (F) ความแตกต่างทางพันธุกรรมนี้ส่งผลต่อค่า affinity ของ FCyRIIIa ในกลุ่มที่มีการแสดงออกแบบ V/V และ V/F จะมีค่า affinity ที่สูงกว่าในกลุ่มที่มีการแสดงออกเป็น F/F ในการศึกษานี้ได้ใช้วิธี RFLP-Nested PCR และ allele specific amplification ในการตรวจวิเคราะห์ความแตกต่างทางพันธุกรรมดังกล่าว เพื่อนำมาศึกษาความสัมพันธ์กับการกระตุ้นการเกิด ADCC ในหลอดทดลอง และการตอบสนองต่อยา rituximab ในผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลือง จากผลการศึกษาพบการกระจายตัวของความแตกต่างทางพันธุกรรมของ FCyRIIIa ในประชากรไทยดังนี้ VV 40.25%, VF 16.88% และ FF 42.85% ในการศึกษาความสัมพันธ์ต่อฤทธิ์การเหนี่ยวนำการเกิด ADCC พบว่าในอาสาสมัครที่มีการแสดงออกของยีนแบบ V/V และแบบ V/F จะเหนี่ยวนำการเกิด ADCC สูงกว่าในกลุ่มที่มีลักษณะทางพันธุกรรมแบบ F/F อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (33.16%, 36.87% และ 20.07%, ตามลำดับ) นอกจากนี้จากผลการศึกษาความสัมพันธ์ของ FCyRIIIa genotype กับผลการรักษาในผู้ป่วย Non-Hodgkin’s lymphoma พบแนวโน้มในการทำนายผลการรักษาในผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองที่ได้รับยา rituximab โดยผู้ป่วยที่มีลักษณะทางพันธุกรรมแบบ V/V หรือ V/F จะมีการตอบสนองต่อยา rituximab แบบ complete response ในขณะที่กลุ่มผู้ป่วยที่มีลักษณะทางพันธุกรรมแบบ F/F จะมีแนวโน้มผลการตอบสนองเป็น partial response เป็นส่วนใหญ่ เนื่องจากจำนวนผู้ป่วยที่ค่อนข้างน้อยทำให้ผลการศึกษาความสัมพันธ์ที่ได้ไม่ชัดเจน เพื่อความเข้าใจทางด้านเภสัชพันธุศาสตร์ของยา rituximab ต่อการรักษาผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองจำเป็นต้องขยายผลการวิจัยและเพิ่มขนาดจำนวนตัวอย่างการศึกษาทางคลินิกต่อไปในอนาคต อย่างไรก็ตามจากผลการศึกษานี้อาจจะเป็นข้อมูลพื้นฐานในการศึกษาถึงผลการตอบสนองต่อยา rituximab และอาจขยายผลไปถึงการศึกษายาที่เป็น IgG1 therapeutic monoclonal antibody อื่นๆต่อไป

Chulalongkorn University. Office of Academic Resources

Address: BANGKOK

Email: cuir@car.chula.ac.th

Name: Supeecha Wittayalertpanya

Role: advisor

Name: Wacharee limpanasithikul

Role: advisor

Created: 2009

Modified: 2020-04-28

Issued: 2020-04-28

วิทยานิพนธ์/Thesis

application/pdf

URL: http://cuir.car.chula.ac.th/handle/123456789/65568

eng

DegreeName: Master of Science

Level: Master's Degree

Descipline: Pharmacology

Grantor: Chulalongkorn University

©copyrights Chulalongkorn University

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	4989073520_2009.pdf	2.33 MB

ใช้เวลา

0.032274 วินาที