Molecular modelings of chromone derivatives as anti free radical anticancer and anti avian myeloblastosis virus-reverse transcriptase agents

โมเลกุลาร์โมเดลลิ่งของอนุพันธ์โครโมนในการเป็นสารต้านอนุมูลอิสระ สารต้านมะเร็ง และสารต้านเอนไซม์ เอเวียนไมอีโลบลาสโตซีส ไวรัส-รีเวอร์สทรานคริปเทส

Name: Narumol Phosrithong

MeSH: Antioxidants

MeSH: Free Radicals

MeSH: Chromones

MeSH: Flavonoids -- theapeutic use

MeSH: Antineoplastic Agents

MeSH: Reverse Transcriptase Inhibitors

MeSH: Avian Myeloblastosis Virus -- drug therapy

MeSH: Antiviral Agents

Abstract: The antioxidant activity of previously synthesized chromone compounds were determined using DPPH free radical scavenging assay, ferrous ions (Fe2+) chelating activity test, total antioxidant activity test using FTC and TBA methods and total reductive capability using the potassium ferricyanide reduction method. Chromone compound 32 was the most active antioxidant with the IC50 of 4.92 μM for DPPH and 60.06 μM for Fe2+ chelating activity test. The pIC50 from DPPH and Fe2+ chelating assays were subjected to the 3DQSAR study using CoMFA and CoMSIA techniques. The best CoMFA model using DPPH assay and Gaussian optimized conformers gave the best q2 of 0.821 for six components (non cross-validated r2of 0.987, F of 388.255 and S of 0.095). The best CoMSIA model using DPPH assay and superimposition alignment gave q2 of 0.876 with optimum number of components of 6 (a non cross-validated r2 of 0.976, S of 0.129 and F of 208.073), including electrostatic, hydrophobic, hydrogen bond donor and acceptor fields. Docking studies of the plant-derived compounds and the synthesized chromones were performed using the AutoDock program to determine the potential primary molecular target(s) for their anticancer activity. The docking results revealed that lupeol and chromone compound 32 exhibited better binding interaction to CDK-2 and Bcl-2 than the known CDK- 2 and Bcl-2 inhibitors. Epigallocatechin gallate (EGCG) was found to bind to CDK-6 with tighter interaction than several reported CDK-6 inhibitors. Chromone compound 39 has been shown to dock with CDK-6 better than other chromone derivatives. Flavopiridol bound best to DNA topoisomerase I and catechin was best docked with topoisomerase II and VEGFR-2. Chromone compound 47 was best docked with topoisomerase I and II and chromone compound 24 showed good binding interaction with VEGFR-2. Quercetin and chromone compound 15 showed good binding interaction with telomere: G-quadruplex. CoMFA and CoMSIA studies of the flavonoid compounds which have been reported to possess in vitro AMV-RT inhibitory action were carried out. The docking simulations of these flavonoids with the HIV1-RT inhibitory activity were also performed to compare the structural features required for both RTs. The field fit alignment gave the best CoMFA and CoMSIA models with q2 of 0.665 and 0.685, respectively. The binding interaction of scutellarein (the most active AMV-RT inhibitor) with HIV-RT corresponded with the SAR of flavonoid compounds as AMV-RT inhibitor. Therefore, AMV-RT inhibitor might display potent HIV-1 RT inhibitory activity as well

Abstract: การศึกษาฤทธิ์ในการเป็นสารต้านอนุมูลอิสระของอนุพันธ์โครโมนที่ได้สังเคราะห์มาแล้วด้วยวิธี DPPH free radical scavenging assay, ferrous ions (Fe2+) chelating activity test, total antioxidant activity test ทดสอบด้วย FTC และ TBA และ total reductive capability ทดสอบด้วย potassium ferricyanide reduction พบว่าอนุพันธ์ 32 มีฤทธิ์ต้าน อนุมูลอิสระดีที่สุด โดยมีค่า IC50 4.92 ไมโครโมลาร์ โดยวิธี DPPH และ 60.06 ไมโครโมลาร์ โดยวิธี Fe2+chelating activity ค่า pIC50 ที่ได้จากวิธี DPPH และ Fe2+chelating ใช้ในการหาความสัมพันธ์เชิงปริมาณระหว่างโครงสร้างทางเคมี และการออกฤทธิ์ของยาแบบ 3 มิติ ด้วยวิธี CoMFA และ CoMSIA พบว่าโมเดลของ CoMFA ที่ดีที่สุดที่ได้จากวิธี DPPH โดยใช้ Gaussian optimized conformers ให้ค่า q2 0.821 จำนวน component ที่เหมาะสม 6 (r2 0.987, F 388.255 และ S 0.095 ) โมเดล CoMSIA ที่ดีที่สุด ได้จากวิธี DPPHโดยใช้ superimposition alignment ให้ค่า q2 0.876 จำนวน component ที่เหมาะสม 6 ค่า (r2 0.976, S 0.129 และ F 208.073) โดยใช้ electrostatic, hydrophobic, hydrogen bond donor และ acceptor fields. การศึกษา Docking ของสารบริสุทธิ์ที่ได้จากสมุนไพรและอนุพันธ์โครโมนโดยใช้โปรแกรม AutoDock เพื่อที่จะหาโมเลกุลเป้าหมายในการออกฤทธิ์เป็นสารต้านมะเร็งของสารดังกล่าว ผลการศึกษาพบว่า lupeol และ อนุพันธ์ 32 สามารถจับกับ CDK-2 และ Bcl-2 ได้ดีกว่าสารที่การศึกษามาแล้วว่ามีฤทธิ์ยับยั้ง CDK-2 และ Bcl-2 epigallocatechin gallate (EGCG) จับกับ CDK-6 ได้ดีกว่าสารที่มีรายงานว่าเป็นสารยับยั้ง CDK-6 อนุพันธ์ 39 จับกับ CDK-6 ได้ดีกว่าอนุพันธ์โครโมนอื่น Flavopiridol ซึ่งเป็นสารสังเคราะห์ซึ่งมีโครงสร้างเป็นฟลาโวนอยด์จับกับ เอนไซม์ DNA topoisomerase I ได้ดีที่สุด สาร catechin จับได้ดีกับ topoisomerase II และ VEGFR-2 อนุพันธ์ 47 จับกับ topoisomerase I และ II ได้ดีที่สุด และอนุพันธ์ 24 จับกับ VEGFR-2 ได้ดีที่สุด สาร quercetin และอนุพันธ์ 15 ให้ผลที่ดี ในการจับกับ telomere: G-quadruplex. การศึกษา CoMFA และ CoMSIA ของสารในกลุ่มฟลาโวนอยด์ ซึ่งมีรายงานว่ามีฤทธิ์ในการยับยั้ง เอนไซม์เอเวียนไมอีโลบลาสโตซีส ไวรัส (เอเอ็มวี)-รีเวอร์สทรานคริปเทส และการศึกษา docking simulation ของสาร ฟลาโวนอยด์เหล่านี้กับเอนไซม์เฮชไอวี-1 รีเวอร์สทรานคริปเทสเพื่อเปรียบเทียบโครงสร้างที่สำคัญในการยับยั้ง เอนไซม์ทั้งสอง พบว่าโมเดลของ CoMFA และ CoMSIA ที่ดีที่สุดให้ค่า q2 0.665 และ 0.685 ตามลำดับ ปฏิกิริยาการจับ กันระหว่าง scutellarein (สารที่ออกฤทธิ์ยับยั้งเอเอ็มวี-รีเวอร์สทรานคริปเทสได้ดีที่สุด) กับ เอนไซม์ เฮช ไอ วี-1 รีเวอร์ สทรานคริปเทส สอดคล้องกับ SAR ของฟลาโวนอยด์ในการยับยั้ง เอเอ็มวี-รีเวอร์สทรานคริปเทส ดังนั้นสารที่มีฤทธิ์ ยับยั้งเอนไซม์เอเอ็มวี-รีเวอร์ส ทรานคริปเทสน่าจะมีฤทธิ์ในการยั้งยั้งเอนไซม์ เฮชไอวี-1 รีเวอร์สทรานคริปเทสได้ดี เช่นกัน

Mahidol University. Mahidol University Library and Knowledge Center

Address: NAKHONPATHOM

Email: liwww@mahidol.ac.th

Name: Jiraporn Ungwitayatorn

Role: Thesis Advisors

Created: 2010

Modified: 2553-08-24

Issued: 2010-08-24

วิทยานิพนธ์/Thesis

application/pdf

CallNumber: TH N237m 2010

eng

DegreeName: Doctor of Philosophy

Level: Doctoral Degree

Descipline: Pharmaceutical Chemistry and Phytochemistry

Grantor: Mahidol University

©copyrights Mahidol University

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	4937087.pdf	6.8 MB	102	2021-11-04 12:22:01

ใช้เวลา

0.457527 วินาที