Synthesis anti HIV-1 protease activity and molecular modeling of non-peptidic chromone derivatives

การสังเคราะห์ฤทธิ์ต้านเอชไอวี-1 โปรทีเอสและโมเลกูลาร์โมเดลลิงของสารประกอบที่ไม่ใช่เปปไทด์ในกลุ่มอนุพันธ์โครโมน

Name: Patcharawee Nunthanavanit

LCSH: Anti-HIV Agents

LCSH: Antiviral Agents

LCSH: Chromones

LCSH: HIV-1

LCSH: HIV Protease Inhibitors

LCSH: Protease Inhibitors -- therapeutic use

LCSH: Molecular pharmacology

LCSH: QSAR (Biochemistry)

Abstract: Two chromone and two diflavone derivatives were designed based on the results of previous 3D-QSAR and docking studies. All four compounds were synthesized by one-pot cyclization reaction using DBU as base, and were tested for their inhibitory activity against HIV-1 protease (HIV-1 PR) by HPLC assay. The results showed that the inhibitory activity of the synthesized compounds was in the range of 10-43% inhibition. The 3D-QSAR models were developed for 2-substituted chromone series against HIV-1 PR using molecular field analysis (MFA) with genetic partial least squares algorithms (G/PLS). Three different alignment methods; field fit, pharmacophore-based and receptor-based were used to derive the MFA models. The receptor-based MFA showed the best statistical results with r2 cv = 0.789, r2 = 0.886 and r2 pred = 0.995. The 3D-descriptors obtained from a receptor-based model can be mapped very well with the docking simulation study of the most active compound, 32, in this series and can provide guidelines to design more potent HIV-1 protease inhibitors. The previously synthesized 2-substituted and 2,3-disubstituted chromone series, including compounds 1-4 were subjected to docking simulation studies against wild type and mutant types of HIV-1 PR using GOLD and Autodock3 programs. The experimental inhibitory activity in terms of log % inhibition were correlated with the GOLD predicted fitness scores and Autodock docking energies. The correlations obtained from GOLD gave r2 = 0.4387 and 0.4462 for 2-substituted and 2,3- disubstituted series, respectively, while Autodock gave r2 = 0.2263 and 0.4552 for 2- substituted and 2,3-disubstituted series, respectively. The GOLD fitness scores, Autodock energies and docked conformations supported the high experimental inhibitory activities of both compounds 32 and 37. Compounds 9 and 42 were predicted by both GOLD and Autodock as very highly active inhibitors against various mutant variants. The newly synthesized chromones, compounds 1 and 2, and biflavone, compound 3 were predicted by GOLD and/or Autodock to possess higher activity against some mutant types than wild type enzyme. Therefore, chromone derivatives are promising to serve as potent anti HIV-1 PR drug.

Abstract: การวิจัยนี้ได้ทำการออกแบบสารใหม่ซึ่งเป็นอนุพันธ์โครโมนจำนวน 2 อนุพันธ์และอนุพันธ์ไดฟ ลาโวนจำนวน 2 อนุพันธ์ โดยออกแบบจากผลการศึกษาความสัมพันธ์เชิงปริมาณระหว่างโครงสร้างทางเคมีและ การออกฤทธิ์ของยาแบบ 3 มิติที่ได้ทำมาก่อนแล้ว การสังเคราะห์สารทำโดยวิธี one-pot cyclization โดยใช้ DBU เป็นเบส จากนั้นทดสอบฤทธิ์ในการยับยั้งเอนไซม์เอชไอวี-1 โปรทีเอสของสารโดยใช้วิธี HPLC พบว่าสามารถ ยับยั้งเอนไซม์ได้ในระหว่าง 10-43 % นอกจากนี้ได้ทำการศึกษาหาความสัมพันธ์เชิงปริมาณระหว่างโครงสร้าง ทางเคมีและการออกฤทธิ์ของยาแบบ 3 มิติของอนุพันธ์โครโมนในกลุ่มที่มีกลุ่มแทนที่ในตำแหน่งที่ 2 ด้วยวิธี วิเคราะห์สนามโมเลกุล ( molecular field analysis, MFA) โดยใช้ genetic partial least squares algorithms (G/PLS) ในการเลือก descriptor เพื่อให้ได้สมการที่ดีที่สุด และมีการใช้วิธีการจัดวางโมเลกุล 3 แบบ คือ field fit, pharmacophore-based และ receptor-based ในการสร้างโมเดลจำนวน 3 โมเดล พบว่าโมเดลจากการจัดวาง โมเลกุลแบบ receptor-based ให้ผลดีที่สุดคือให้ค่า r2 cv = 0.789, r2 = 0.886 and r2 pred = 0.995 3D-descriptors จาก โมเดลนี้ยังสามารถอธิบายผลจากการศึกษา docking ของสารหมายเลข 3 ซึ่งที่มีฤทธิ์สูงสุด นอกจากนี้ผลที่ได้จาก การศึกษาสามารถนำไปใช้ออกแบบอนุพันธ์ใหม่ที่คาดว่าจะมีฤทธิ์สูงขึ้น อนุพันธ์โครโมนที่มีกลุ่มแทนที่ในตำแหน่งที่ 2 และตำแหน่งที่ 2 และ 3 รวมทั้งสาร 1-4 ได้นำมาศึกษา ปฏิกิริยาการจับกันระหว่างสารกับเอนไซม์เอชไอวี-1 โปรทีเอสชนิด wild type และ mutant type โดยใช้ โปรแกรม GOLD และ Autodock3 และนำค่าคะแนนจากการทำนายความสามารถในการจับกับเอนไซม์ที่ได้จาก โปรแรม GOLD รวมทั้งค่าพลังงานที่ใช้ในการจับกันระหว่างโมเลกุลซึ่งได้จากโปรแกรม Autodock มาหา ความสัมพันธ์กับการออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไชม์ที่ได้จากการทดลองในรูปของ log % inhibition พบว่าโปรแกรม GOLD ให้ค่า r2 = 0.4387 และ 0.4462 สำหรับอนุพันธ์ที่มีกลุ่มแทนที่ในตำแหน่งที่ 2 และตำแหน่งที่ 2 และ 3 ตามลำดับ โปรแกรม Autodock3 GOLD ให้ค่า r2 = 0.2263 และ 0.4552 สำหรับอนุพันธ์ที่มีกลุ่มแทนที่ใน ตำแหน่งที่ 2 และตำแหน่งที่ 2 และ 3 ตามลำดับ ค่าคะแนนและค่าพลังงานที่ได้จากโปรแกรมทั้งสองตลอดจน conformation ที่ได้จากการการทำ docking ของสารหมายเลข 32 และ 37 สนับสนุนค่าการยับยั้งที่มีค่าสูงที่ได้จาก การทดลองของสารทั้งสอง ทั้งสองโปรแกรมทำนายฤทธิ์ของสารหมายเลข 9 และ 42 และสารที่สังเคราะห์ขึ้น ใหม่หมายเลข 1-3 ว่าสามารถยับยั้งเอนไซม์เอชไอวี-1 โปรทีเอสทั้งชนิด wild type และ mutant type ได้อย่างมี ประสิทธิภาพสูงโดยออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ชนิด mutant type ได้สูงกว่า wild type ด้วยผลดังกล่าวอนุพันธ์โค รโมนจึงมีแนวโน้มที่จะเป็นยาต้านเอชไอวี-1 โปรทีเอสซึ่งมีประสิทธิภาพสูง

Mahidol University

Address: NAKHONPATHOM

Email: liwww@mahidol.ac.th

Name: Jiraporn Ungwitayatorn

Role: Thesis Advisors

Created: 2008

Modified: 2010-06-19

Issued: 2010-06-15

วิทยานิพนธ์/Thesis

application/pdf

CallNumber: TH P294s 2008

eng

DegreeName: Doctor of Philosophy

Level: Doctoral Degree

Descipline: Pharmaceutical Chemistry and Phytochemistry

Grantor: Mahidol University

©copyrights Mahidol University

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	4737709.pdf	5.61 MB	12	2018-05-29 13:21:41

ใช้เวลา

-0.653028 วินาที