The role of mitochondrial background in the expression of leber hereditary optic neuropathy (LHON)

บทบาททางพันธุกรรมในไมโทรคอนเเดรียที่ส่งผลต่อการแสดงออกของโรค Leber hereditary optic neuropathy (LHON)

Name: Yutthana Joyjinda

LCSH: Genetic disorders -- Diagnosis

MeSH: Optic Atrophy Hereditary Leber

MeSH: Mitochondria

MeSH: Nervous System Diseases

Abstract: Leber hereditary optic neuropathy (LHON) is a mitochondrial genetic disease characterized by acute or subacute bilateral painless loss of central vision caused by retinal ganglion cell degeneration leading to optic nerve atrophy, predominant in young males. Over 95% of LHON cases are primarily the result of one of three mitochondrial DNA (mtDNA) point mutations, G3460A, G11778A and T14484C, which affect ND genes coding for subunits of complex I of oxidative phosphorylation (OXPHOS). An intriguing feature of LHON is that some individuals who habour a pathogenic mtDNA mutation may not develop the optic neuropathy. This marked incomplete penetrance implies that additional modifier factors such as mitochondrial genetic background, nuclear genetic background and/or environmental factors must influence the phenotypic expression of LHON. In order to search for the candidate SNPs in the mitochondrial background that might influence the expression of LHONassociated G11778A mutation, the whole mitochondrial genome sequences of 43 LHON patients were compared with 50 normal controls. Twenty four variants were found solely in LHON patients and have not been reported in the public domain. Of these 24 novel variants, 6 variants in coding regions (A862G in 12s rRNA, G14721A in tRNAGlu, A3995G: N203S in ND gene, T8978C: T196A in ATPase 6, C9175A: L217M in ATPase 6 and T14457C: M73V in ND6) showed high nucleotide conservation in RNA and amino acid conservation among mammalian and non mammalian species, respectively. The other 3 polymorphisms in the whole mitochondrial genome (G2361A in 12s rRNA, T15908C in tRNAThr and C8707T: H61Y in ATPase 6) also showed high nucleotide conservation in RNA and amino acid conservation among 61 mammalian species, respectively. Five mitochondrial haplogroups (B, B*, M, F and C) were identified in this study. No statistically significant difference in mtDNA haplogroups was found between LHON patients and normal controls except for haplogroup B* and F which showed statistically significant difference (p<0.05) between two group.

Abstract: Leber hereditary optic neuropathy (LHON) เป็นโรคความผิดปรกติทางพันธุกรรมของยีนไม โทคอนเดรียทำให้ผู้ป่วยมีการสูญเสียการมองเห็นอย่างฉับพลันอันเนื่องมาจากการเสื่อมสภาพของปมประสาทตาซึ่งจะ นำไปสู่อาการฝ่อของเส้นประสาทตาในที่สุด ส่วนมากผู้ป่วยมักจะแสดงอาการในระยะวัยรุ่นและมักพบในเพศชาย มากกว่า 95% ของโรคนี้มีสาเหตุมาจากการกลายพันธุ์ของยีนในไมโทคอนเดรียที่ตำแหน่ง G3460A, G11778A หรือ T14484C ตำแหน่งใดตำแหน่งหนึ่ง ซึ่งการกลายพันธุ์ทั้งสามตำแหน่งนี้ตั้งอยู่บนยีน ND ซึ่งถอดรหัสให้โปรตีน หน่วยย่อยของเอนไซม์คอมเพล็กซ์ที่1ในขบวนการ OXPHOS แต่ที่น่าสังเกตคือบุลคลที่มีการกลายพันธุ์ของยีนในไม โทคอนเดรียเหล่านั้นบางคนไม่ปรากฏอาการของโรค แสดงให้เห็นว่าโรค LHON นั้นมีการแสดงออกแบบไม่สมบูรณ์ นั่นหมายถึงปัจจัยอื่นๆ เช่น พันธุกกรรมในไมโทคอนเดรีย, พันธุกรรมในนิวเคลียสหรือปัจจัยจากสิ่งแวดล้อมมีผลต่อการ แสดงออกของโรค ในการค้นหา SNPs ในสารพันธุกรรมของไมโทคอนเดรียที่อาจจะส่งเสริมการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่ง G11778A ในการแสดงออกของโรค ลำดับเบสทั้งหมดของสารพันธุกรรมในไมโทคอนเดรียของผู้ป่วย 43 ครอบครัว ถูกเปรียบเทียบกับคนปรกติ 50 ครอบครัว จากการศึกษาครั้งนี้พบว่ามีการกลายพันธุ์ทั้งหมด 24 ตำแหน่งที่ถูกพบเฉพาะ ในผู้ป่วยและไม่เคยพบว่ามีรายงานมาก่อน จาก 24 ตำแหน่งนี้พบว่ามี 6 ตำแหน่ง (A862G ใน 12s rRNA, G14721A ใน tRNAGlu, A3995G: N203S ใน ND ยีน, T8978C: T196A ใน ATPase 6 ยีน, C9175A: L217M ใน ATPase 6 และ T14457C: M73V ใน ND6 ยีน) ที่เบสใน RNA และกรดอะมิ โนในสายโปรตีนค่อนข้างที่จะเหมือนกับในกลุ่มสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมและกลุ่มที่ไม่ใช่สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ในการค้นหา SNPs ที่ช่วยส่งเสริมการแสดงออกของโรคตัวอื่นๆ จากสารพันธุกรรมในไมโทคอนเดรียพบว่ามี 3 ตำแหน่ง (G2361A ใน 12s rRNA, T15908C ใน tRNAThr and C8707T: H61Y ใน ATPase 6 ยีน) ที่ เบสใน RNA และกรดอะมิโนในสายโปรตีนไม่มีการเปลี่ยนแปลงไปเมื่อเปรียบเทียบในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม 61 สาย พันธุ์ ในการศึกษาแบบแผนของยีนในไมโทคอนเดรียโดยใช้ลำดับเบสทั้งหมดในไมโทคอนเดรียพบว่ามีทั้งหมด 5 แบบ แผน (B, B*, M, F and C) ที่ถูกพบในการศึกษาในครั้งนี้และไม่พบว่ามีแบบแผนของยีนในไมโทคอนเดรียใดที่ แสดงความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติระหว่างกลุ่มผู้ป่วยและกลุ่มคนปรกติยกเว้นสำหรับแบบแผน B* และ F ที่ แสดงให้เห็นถึงความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติระหว่างกลุ่มผู้ป่วยและกลุ่มคนปรกติ

Mahidol University

Address: NAKHONPATHOM

Email: liwww@mahidol.ac.th

Name: Patcharee Lertrit

Role: Thesis Advisors

Created: 2007

Modified: 2553-06-18

Issued: 2010-06-14

วิทยานิพนธ์/Thesis

application/pdf

CallNumber: TH Y95r 2007

eng

DegreeName: Master of Science

Level: Master's Degree

Descipline: Biochemistry

Grantor: Mahidol University

©copyrights Mahidol University

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	4737760.pdf	4.14 MB	29	2018-05-29 13:03:29

ใช้เวลา

-0.428218 วินาที