Genetic polymorphisms of UDP-glucuronosyltransferase in metabolism of acetaminophen in B-thalassemia/hemoglobin E patients

ความหลากหลายทางพันธุ์กรรมของเอนไซม์ UDP-Glucuronosyltransferase ในการเปลี่ยนแปลงยาอะเซตามิโนเฟน ในคนไข้เบต้าธาลัสซีเมีย ฮีโมโกลบินอี

Name: Jeeranut Tankanitlert

MeSH: Acetaminophen

MeSH: beta-Thalassemia

MeSH: Glucuronides

MeSH: Hemoglobin E

MeSH: Pharmacokinetics

Abstract: Pathophysiological changes in thalassemia and secondary organ damage from iron overload may alter the pharmacokinetics of drugs in patients. Acetaminophen or paracetamol (PCM), is commonly available and the most widely used analgesics . More than 60 % of the drug is converted by UDP-glucuronosyltransferase (UGTs). The UGT 1A polymorphisms may contribute to the interindividual variations seen in the doserelated acetaminophen toxicity in general population and Gilbert’s syndrome, in particular. The polymorphism of UGT 1A1 (UGT1A*28) found in Gilbert’s syndrome and thalassemia was closely associated with the level of plasma bilirubin and the presence of gallstones.The UGT1A6 was sensitive to PCM and its polymorphisms (UGT1A6*2) reduced the enzymatic activity. Co-occurrence between UGT1A1*28 and UGT1A6*2 was found. To elucidate the pharmacokinetics of PCM in different UGT1A1 and UGT 1A6 genotypes of thalassemic and normal subjects, blood samples were collected and DNA was extracted. The UGT1A genotypings were performed by using the restriction fragment length polymorphism (RFLP) methods. Sixteen normal and nineteen thalassemic subjects were grouped according to UGT1A genotypes. After a single oral dose of 1000 mg PCM we followed PCM disposition using HPLC. The absorption and distribution of PCM were not different among normal and thalassemic subjects. The elimination of PCM was faster in thalassemic subjects. The area under concentration time curve (AUC0->∞) of PCM in thalassemic subjects with the UGT1A6*2 were less than those in wild type of thalassemic subjects (p<0.05), while the AUC0->∞ of PCM in normal subjects with UGT1A1*28 and UGT1A6*2 were less than those in wild type of normal subjects (p<0.05). Similar results were observed in its metabolites. These results implied that other metabolites could be high in normal subjects who had UGT1A1*28 and UGT1A6*2 and the thalassemic subjects who had UGT1A6*2. Our study is the first pharmacogenetic study in thalassemia which showed the influence of the UGT1A polymorphisms on acetaminophen metabolism. This may be used in designing the dosage regimen of paracetamol and other drugs that are extensively metabolized via glucuronidation in thalassemic and normal subjects.

Abstract: พยาธิสภาพที่เกิดในผู้ป่วยธาลัสซีเมียและความผิดปกติในการทำงานของอวัยวะต่างๆอัน เนื่องมาจากภาวะเหล็กเกินนั้นอาจทำให้ค่าตัวแปรทางเภสัชจลนศาสตร์ของยาในคนไข้เปลี่ยนไป อะเซตามิโนเฟนหรือพาราเซตามอล (PCM) เป็นยาแก้ปวดที่ใช้กันอย่างทั่วไป ยาส่วนใหญ่ถูกเปลี่ยน แปลงโดยเอนไซม์ UDP-glucuronosyltransferase (UGTs) ความหลากหลายทางพันธุ์กรรมของ เอนไซม์นี้อาจนำมาซึ่งความผันแปรในการเกิดพิษของยาในแต่ละบุคคลโดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีบิลิรู บินในเลือดสูง (Gilbert’s syndrome) ความหลากหลายทางพันธุ์กรรมนี้(UGT1A1*28)ที่ถูกพบใน ผู้ป่วยที่มีบิลิรูบินในเลือดสูง และในผู้ป่วยธาลัสซีเมียมีความสัมพันธ์กับระดับบิลิรูบินในเลือดและ การเกิดนิ่ว เอนไซม์ UGT1A6 ไวต่อการเปลี่ยนแปลงยาพาราเซตามอลและความหลากหลายทาง พันธุ์กรรมของเอนไซม์นี้ทำให้การทำงานของเอนไซม์ลดลง การศึกษานี้เพื่อเปรียบเทียบค่าตัวแปร ทางเภสัชจลนศาสตร์ของพาราเซตามอลในผู้ป่วยธาลัสซีเมียและคนสุขภาพดี ที่มียีนของ UGT1A (genotype) แตกต่างกัน โดยเก็บตัวอย่างเลือดและสกัดสารพันธุ์กรรม โดยใช้เทคนิคที่ใช้เอนไซม์ตัด สารพันธุ์กรรมวิเคราะห์ขนาดเพื่อศึกษาความหลากหลายทางพันธุกรรมของเอนไชม์ทั้งสองชนิด ผู้ป่วย 19 คน และคนสุขภาพดี 16 คนได้รับประทาน PCM 1000 มิลลิกรัม เก็บตัวอย่างเลือดและทำ การวิเคราะห์ปริมาณ PCM โดยวิธี HPLC ผลการศึกษาพบว่าไม่มีความแตกต่างของระดับการถูกดูด ซึมของยาและค่าปริมาตรการกระจายตัวของยา ค่าครึ่งชีวิตในการกำจัดยา (t1/2) สั้นลงในผู้ป่วย พื้นที่ ใต้กราฟของยาและเมตาโบไลท์ในพลาสมา (AUC0-∞) ลดลงในคนสุขภาพดีที่มี UGT1A1*28 และ UGT1A6*2 และในผู้ป่วยที่มี UGT1A6*2 ซึ่งอาจมีการเพิ่มเมตาโบไลท์ชนิดอื่นในอาสาสมัครดังกล่าว การศึกษานี้เป็นการศึกษาแรกที่เกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงยาและปัจจัยทางพันธุกรรมในผู้ป่วยธาลัสซี เมียผลการศึกษาชี้ให้เห็นถึงอิทธิพลของความหลากหลายทางพันธุ์กรรมของเอนไซม์ UGT1A ต่อการ เปลี่ยนแปลงยา PCM และอาจนำไปใช้ในการกำหนดขนาดของยา PCM และยาที่เมตาบอลิสมด้วย กระบวนการคล้ายกับ PCM ในผู้ป่วยเบต้าธาลัสซีเมีย/ ฮีโมโกลบินอีและคนสุภาพดี

Mahidol University

Address: NAKHON PATHOM

Email: liwww@mahidol.ac.th

Name: Udom Chantharaksri

Role: Thesis Advisors

Created: 2005

Modified: 2553-06-15

Issued: 2010-06-02

วิทยานิพนธ์/Thesis

application/pdf

ISBN: 9740460348

CallNumber: TH J44g 2005

eng

DegreeName: Doctor of Philosophy

Level: Doctoral Degree

Descipline: Pharmacology

Grantor: Mahidol University

©copyrights Mahidol University

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	4336779.pdf	2.55 MB	26	2026-05-26 18:16:01

ใช้เวลา

0.293232 วินาที