Nuclear modifier for a mitochondrial DNA disorder : Leber Hereditary Optic Neuropathy ‪(LHON)‬

บทบาทของยีนในนิวเคลียสต่อการแสดงออกของโรคไมโทคอนเตรีย : Leber Hereditary Optic Neuropathy ‪(LHON)‬

Name: Nopasak Phasukkijwatana

LCSH: Genomes

LCSH: Linkage (Genetics)

MeSH: Genes, Mitochondrial

MeSH: Mitochondrial Diseases

MeSH: Optic Atrophy, Hereditary, Leber

Abstract: Leber hereditary optic neuropathy (LHON) is the most common mitochondrial DNA (mtDNA) disorder, characteristically presented with maternally inherited, acute or subacute, bilateral, painless loss of central vision due to optic nerve atrophy, and typically in healthy young adult males. The G11778A primary LHON mutation in the mtDNA, affecting the ND4 subunit of respiratory complex I, is the most common causal mutation of LHON worldwide as well as in Thailand. However, carrying the mutation does not guarantee expression of the disease. This incomplete penetrance, the male preponderance, and the optic nerve-specific disease expression, cannot be explained solely by the mitochondrial inheritance. Additional genetic and/or environmental factors are required for the disease expression. This thesis aimed to characterize pedigree and mitochondrial genetic features and their correlation to the disease expression of multiple G11778A LHON pedigrees in Thailand, and to search for nuclear genetic factor(s) modulating the expression of the G11778A mutation using a total genome scan and linkage analysis. The analyses of G11778A LHON pedigrees in Thailand showed some characteristics different from those in the literature. The most remarkable point was the higher prevalence of pedigrees with G11778A blood heteroplasmy (32% in Thai pedigrees compared with 15% in the literature). The estimated disease penetrance was 38% for males and 13% for females. Affected mothers were more likely to have affected offspring than were unaffected mothers (p=0.04). It was found that gender, G11778A heteroplasmy, and the secondary LHON mutations, G3316A and C3497T, each significantly influenced the disease penetrance. However, they appeared not to affect the final visual acuities in affected people or influence the age of onset, except for the secondary mutations, which seemed to have a synergistic deleterious effect with the G11778A mutation, accelerating the onset of the disease in our patients (p=0.036). From the total genome scan and affected-only allele sharing nonparametric linkage analysis, 6 interesting chromosomal regions with Zlr>2 (p<0.025), potentially harbouring nuclear modifier gene(s), were identified. These regions were around microsatellite markers D1S207, D3S1565, D12S352, D13S1265, D18S68, and DXS1227. The regions around the markers D3S1565 and D12S352 were fascinating since they are located close to the nuclear subunit genes of respiratory complex I, NDUFB5 and NDUFA9, respectively.

Abstract: Leber hereditary optic neuropathy (LHON) เป็นโรคไมโทคอนเดรียที่พบได้บ่อยที่สุด อาการของโรค คือมีอาการตามัวอย่างเฉียบพลัน มองภาพตรงกลางไม่ชัดเนื่องจากเส้นประสาทตาเสื่อม เป็นทั้งสองข้างและไม่มีอาการเจ็บปวด ส่วน มากพบในเพศชายโดยไม่มีอาการผิดปกติที่ระบบอื่นร่วมด้วย อายุที่เริ่มมีอาการส่วนใหญ่อยู่ในช่วง 10 ถึง 30 ปี โรคนี้ถ่ายทอดทาง สายมารดาเนื่องจากเกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนไมโทคอนเดรีย ในผู้ป่วยทั่วโลกรวมทั้งผู้ป่วยชาวไทยพบการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่ง G11778A มากที่สุด ซึ่งเป็นตำแหน่งที่ถอดรหัสให้โปรตีนหน่วยย่อยของเอนไซม์ห่วงโซ่การหายใจคอมเพล็กซ์ที่ 1 (respiratory complex I) อย่างไรก็ดีพบว่าสมาชิกในครอบครัวของผู้ป่วยบางคนมีความผิดปกติทางพันธุกรรมไมโทคอน เดรียของโรคนี้ แต่มิได้แสดงอาการของโรคแต่อย่างใด นอกจากนี้การที่พบผู้ป่วยเพศชายบ่อยกว่าเพศหญิง และการที่อาการของโรค จำเพาะกับเส้นประสาทตาเท่านั้น ล้วนไม่สามารถอธิบายได้ด้วยการถ่ายทอดทางพันธุกรรมไมโทคอนเดรียแต่เพียงอย่างเดียว สันนิษฐานได้ว่าน่าจะมีปัจจัยทางด้านพันธุกรรมอื่น ๆ หรือปัจจัยทางสิ่งแวดล้อมที่มีผลต่อการเลือกแสดงอาการ การศึกษานี้มีวัตถุ ประสงค์ที่จะศึกษาลักษณะของพงศาวลี พันธุกรรมไมโทคอนเดรีย และความสัมพันธ์กับลักษณะการแสดงออกของโรค ในครอบ ครัวผู้ป่วยชาวไทยที่มีการกลายพันธุ์ G11778A นอกจากนี้ยังมีวัตถุประสงค์ที่จะค้นหาปัจจัยทางพันธุกรรมในนิวเคลียสที่มีผล ต่อการแสดงออกของโรคไมโทคอนเดรียโรคนี้ในครอบครัวผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ G11778A โดยใช้วิธี total genome scan and linkage analysis อีกด้วย จากการวิเคราะห์พงศาวลีของครอบครัวผู้ป่วย LHON ชาวไทยจำนวน 37 ครอบ ครัวพบว่ามีความชุกของ heteroplasmy ของการกลายพันธุ์ G11778A ในเลือด มากกว่าพงศาวลีส่วนมากที่เคยมีรายงาน มาแล้วทั่วโลก และพบว่าเพียง 38% ของเพศชาย และ 13% ของเพศหญิงที่มีการกลายพันธุ์ G11778A มีการแสดงอาการ ของโรค ผลการศึกษายังพบว่า ปัจจัยเพศ ปริมาณความผิดปกติของการกลายพันธุ์ G11778A และการกลายพันธุ์ของยีนไมโท คอนเดรียตำแหน่งรอง G3316A และ C3497T ล้วนมีอิทธิพลต่อการแสดงออกของโรค G11778A LHON แต่ไม่มี ผลต่อระดับสายตา (final visual acuity) หรืออายุที่เริ่มแสดงอาการในผู้ป่วย ยกเว้นแต่การกลายพันธุ์ของยีนไมโทคอนเดรีย ที่ตำแหน่งรองข้างต้น ที่พบว่าสัมพันธ์กับอายุที่เริ่มแสดงออกของโรคที่เร็วขึ้นในผู้ป่วยชาวไทย จากการศึกษาโดยวิธี total genome scan and affecteds-only allele sharing linkage analysis พบตำแหน่งบนโครโมโซมที่คาดว่า น่าจะมียีนในนิวเคลียสที่ส่งผลต่อการแสดงออกของโรค ได้แก่ตำแหน่งที่ใกล้กับ microsatellite marker ดังนี้ D1S207, D3S1565, D12S352, D13S1265, D18S68 และ DXS1227 โดยตำแหน่งที่ใกล้กับ D3S1565 และ D12S352 เป็นตำแหน่งที่น่าสนใจมากเนื่องจากอยู่ใกล้กับยีนที่ถอดรหัสให้โปรตีนหน่วยย่อยของเอนไซม์ห่วงโซ่การหายใจคอม เพล็กซ์ที่ 1 ซึ่งได้แก่ NDUFB5 และ NDUFA9 ตามลำดับ

Mahidol University

Address: NAKHON PATHOM

Email: liwww@mahidol.ac.th

Name: Patcharee Lertrit

Role: Thesis Advisors

Created: 2006

Modified: 2553-06-15

Issued: 2010-06-01

วิทยานิพนธ์/Thesis

application/pdf

ISBN: 9740469868

CallNumber: TH N821n 2006

eng

DegreeName: Doctor of Philosophy

Level: Doctoral Degree

Descipline: Biochemistry

Grantor: Mahidol University

©copyrights Mahidol University

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	4537111.pdf	2.25 MB	28	2018-05-16 13:47:36

ใช้เวลา

0.294036 วินาที