Analysis of T cell responses in dengue virus infection

การวิเคราะห์การตอบสนองของทีเซลล์ต่อการติดเชื้อไวรัสเด็งกี่

Name: Wanwisa Dejnirattisai

MeSH: Dengue

MeSH: Dengue Virus

Abstract: Dengue haemorrhagic fever (DHF) is one of the major health problems in tropical and subtropical areas affecting and causing mortality in mostly children of school age. The problem has recently deteriorated due to increased urbanization, inefficient mosquito control, and rapid communication. The disease is caused by dengue virus of the Flavivirus genus. The virus has four serotypes with Aedes aegypti mosquito as vector. Epidemiological studies suggest that DHF occurs predominantly in those responses secondarily to a heterotypic virus. The pathogenesis is not well defined. Cellular-mediated immunity has been proposed to be one of the factors contributing to the pathogenesis of disease as well as playing roles in protective immunity. However, insight into the role of these T cells has been impeded by the lack of information on dengue T cell epitopes associated with common HLA found in endemic population. This study was designed to identify and characterise dengue T cell epitopes in the Thai population, and to characterise T cell responses against the virus in patients with different severity. Here, a novel HLA-A*11 restricted epitope, residues 134-144, and HLA-B*38 restricted epitope, residues 286-295, located in NS3 protein were characterised. Since HLA-A*11 is one of the most prevalent HLA class I molecules expressed in the Thai population, this study therefore focused on the first characterised HLA-A*11 restricted dengue specific CTL epitope. About one fourth of the samples from normal healthy Thai individuals showed a response against this epitope whereas all of 2 week follow up samples from dengueinfected patients gave the response. Interestingly, almost all of the acute samples showed no response against the epitope even though the dengue-specific T cells were detectable. Phenotypes of the T cells during the acute phase, as demonstrated by dengue peptide HLA tetramers, were found to be activated and proliferating; and showed markers of apoptosis. Determination of T cell affinity towards dengue serotype-specific peptides showed low affinity for the currently infecting virus, but higher affinity for other serotype - probably of previously encountered serotype. This indicates an original antigenic sin phenomenon, not dissimilar to those described in influenza viruses. Profound T cell activation and massive cell death may contribute to the systemic disturbances leading to DHF/DSS, and original antigenic sin in the T cell responses may suppress/delay viral elimination leading to higher viral loads and increased immunopathology

Abstract: โรคไข้เลือดออกเป็นหนึ่งในปัญหาสำคัญของประเทศทางเขตร้อนและบริเวณใกล้เคียง ซึ่งก่อให้เกิดการตายในเด็กวัยเรียน เป็นส่วนมาก ปัญหานี้ทวีความรุนแรงมากขึ้นในปัจจุบันเนื่องจากการขยายตัวของเมือง การควบคุมและกำจัดยุงที่ไม่มีประสิทธิภาพ รวมถึงการคมนาคมที่รวดเร็วขึ้น โรคไข้เลือดออกเกิดจากการติดเชื้อไวรัสเด็งกี่ซึ่งจัดอยู่ในกลุ่มฟลาวิไวรัส (flavivirus) และมี 4 ซีโรทัยป์ สามารถติดต่อได้โดยมียุงลายเป็นพาหะ ผลการศึกษาทางระบาดวิทยาบ่งชี้ว่า โรคไข้เลือดออกและภาวะช็อกมักเกิดจาก การติดเชื้อไวรัสเด็งกี่ครั้งที่สองซึ่งมีซีโรทัยป์ที่ต่างจากการติดเชื้อครั้งแรก อย่างไรก็ตามพยาธิกำเนิดของโรคยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด ระบบภูมิคุ้มกันชนิดเซลล์ถูกเสนอว่าเป็นหนึ่งในปัจจัยที่อาจมีส่วนสำคัญต่อการนำไปสู่พยาธิกำเนิดของโรค เช่นเดียวกับ การมีบทบาทในการสร้างภูมิคุ้มกันจากการติดเชื้อ อย่างไรก็ตามการศึกษาบทบาทของทีเซลล์ยังมีข้อจำกัด เนื่องจากยังไม่มีข้อมูลของ ทีเซลล์อีพิโทปบนโมเลกุลเอชแอลเอ (HLA) ที่พบมากในประชากรในบริเวณที่มีการระบาดของโรค งานวิจัยนี้เป็นการศึกษาเพื่อ ค้นหาและแสดงถึงคุณสมบัติเฉพาะของทีเซลล์อีพิโทปในประชากรไทย และศึกษาการตอบสนองของทีเซลล์ต่อไวรัสเด็งกี่ในคนไข้ ที่มีความรุนแรงของโรคต่างกัน ผลการศึกษาทำให้ค้นพบทีเซลล์อิพิโทปใหม่บนโมเลกุลเอชแอลเอ-เอ 11 และ เอชแอลเอ-บี 38 ซึ่งตรงกับโปรตีนส่วนที่ไม่ใช่โครงสร้างที่ 3 ของไวรัสเด็งกี่ที่ลำดับกรดอะมิโนที่ 131-145 และ 281-295 ตามลำดับ เนื่องจากเอชแอลเอ-เอ11 จะพบได้บ่อยที่สุดในเอชแอลเอจำพวกที่ 1 ในประชากรไทย การศึกษานี้จึงมุ่งความสนใจไปยังทีเซลล์ อีพิโทป์ที่อยู่บนโมเลกุลเอชแอลเอ-เอ11 ผลการวิจัยพบว่าประมาณหนึ่งในสี่ของตัวอย่างเซลล์จากคนไทยที่มีสุขภาพปกติมีการตอบสนองทางด้านเซลล์ต่ออีพิโทป นี้ ในขณะที่การตอบสนองนี้พบได้ในทุกตัวอย่างเซลล์ที่ได้จากคนไข้หลังจากการติดเชื้อไวรัสเด็งกี่เป็นเวลา 2 สัปดาห์ เป็นที่น่า สังเกตว่าตัวอย่างเซลล์จากคนไข้ในระยะที่มีอาการเฉียบพลันนั้นไม่มีการตอบสนองต่ออีพิโทปดังกล่าว แม้ว่าจะสามารถตรวจพบที เซลล์ที่สามารถจับได้อย่างจำเพาะกับอีพิโทปของไวรัสเด็งกี่นี้ก็ตาม และพบว่าลักษณะของทีเซลล์กลุ่มนี้ถูกกระตุ้น มีการแบ่งตัว และมีการตายแบบ apoptosis ในการวัดความสามารถของการจับกันระหว่างทีเซลล์กับอีพิโทปของไวรัสเด็งกี่บนเอชแอลเอ โมเลกุล พบว่าทีเซลล์กลุ่มนี้สามารถจับกับอีพิโทปที่มาจากไวรัสซีโรทัยป์ที่เกิดการติดเชื้อขณะนั้นได้น้อยกว่าที่จับกับอีพิโทปที่มา จากไวรัสซีโรทัยป์อื่น ซึ่งอาจมาจากการติดเชื้อครั้งก่อน ปรากฏการณ์นี้เรียกว่า “original antigenic sin” เหมือนกับที่พบ ในเชื้อไวรัสอินฟลูเอนซ่า (influenza) การตรวจพบการกระตุ้นของทีเซลล์และการตายของเซลล์เป็นจำนวนมาก อาจส่งผล กระทบต่อระบบการทำงานของร่างกายและนำไปสู่การเกิดความรุนแรงของโรคไข้เลือดออก ในขณะเดียวกันการตอบสนองของที เซลล์ต่ออิพิโทปของไวรัสซีโรทัยป์เดิม (original antigenic sin) อาจมีผลยับยั้งหรือชะลอการกำจัดไวรัส ส่งผลให้มีจำนวน เชื้อไวรัส และความรุนแรงของพยาธิสภาพอันเกิดจากระบบภูมิคุ้มกันเพิ่มมากขึ้น

Mahidol University

Address: NAKHON PATHOM

Email: liwww@mahidol.ac.th

Name: Prida Malasit

Role: Thesis Advisors

Created: 2004

Modified: 2553-03-19

Issued: 2010-02-18

วิทยานิพนธ์/Thesis

application/pdf

ISBN: 9740452876

CallNumber: TH W251a 2004

eng

DegreeName: Doctor of Philosophy

Level: Doctoral Degree

Descipline: Immunology

Grantor: Mahidol University

©copyrights Mahidol University

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	4136529.pdf	2.23 MB	18	2024-02-27 14:28:09

ใช้เวลา

0.38489 วินาที