Target guided synthesis of 5-Benzyl-2,4-diaminopyrimidine antimalarials

การสังเคราะห์สารต้านมาลาเรียในกลุ่ม 5-เบนซิล-2,4-ไดอะมิโนไพริมิดีนโดยใช้เอนไซม์เป้าหมายเป็นตัวนำ

Name: Chawanee Sirichaiwat

LCSH: Antimalarials

Abstract: Resistance of malaria parasites against antifolate, such as pyrimethamine and cycloguanil, has occurred due to the mutation of dihydrofolate reductase (DHFR), one of the well-known target enzymes for antimalarial drugs. Thus, there is an urgent need for development of new effective antifolates against these resistant parasites. Molecular modeling studies suggest that flexible antifolates, such as trimethoprim derivatives, should be considered as new potential antifolate antimalarial compounds. In this thesis, the 5-benzyl moiety of trimethoprim was modified by both classical and combinatorial synthesis. The binding affinity, with wild type and mutant pfDHFRs, and in vitro antimalarial activity, against wild type and resistant parasites, of these compounds were evaluated. A number of the compounds bearing aromatic substituent on the 5-benzyl functionality exhibited better binding affinity to both wild type and mutant enzymes than that of the parent compound, trimethoprim. Most of these results correlated well with their antimalarial activities against both wild type and resistant parasites. Molecular modeling studies concerning bindings of such compounds with pfDHFR were also conducted in order to understand the mode of binding at the active site pocket

Abstract: การดื้อยาจำพวกแอนติโฟเลต เช่น ไพริเมทธามีนและไซโคลกัวนิล เกิดจากการกลายพันธุ์ของได ไฮโดรโฟเลตรีดักเตสซึ่งเป็นหนึ่งในเอนไซม์เป้าหมายที่เป็นที่รู้จักกันดีในการนำไปพัฒนาเป็นยาต้าน มาลาเรีย ดังนั้นจึงจำเป็นที่จะต้องค้นคว้าพัฒนายาตัวใหม่ๆที่มีประสิทธิภาพในการต้านเชื้อที่ดื้อยาเหล่านี้ จากการศึกษาทางด้านแบบจำลองโมเลกุลพบว่า แอนติโฟเลตที่มีความยืดหยุ่นเช่นอนุพันธ์ของไตรเมท โทพริม น่าสนใจที่จะนำมาพัฒนาเป็นยาต้านมาลาเรียที่มีประสิทธิภาพได้ ในวิทยานิพนธ์นี้ได้ทำการ ดัดแปลงโครงสร้างของไตรเมทโทพริมในส่วนของ 5-เบนซิล โดยใช้วิธีการสังเคราะห์ทั้งแบบปกติและ แบบคอมบิเนทอเรียล และนำอนุพันธ์ที่สังเคราะห์ได้เหล่านี้ไปทดสอบประสิทธิภาพในการยับยั้งเอนไซม์ ไดไฮโดรโฟเลตรีดักเตสและทดสอบฤทธิ์ในการฆ่าเชื้อมาลาเรียในหลอดทดลองทั้งชนิดพันธุ์แท้และชนิด กลายพันธุ์ พบว่าอนุพันธ์หลายตัวที่มีหมู่แทนที่ที่กลุ่ม 5-เบนซิลเป็นวงอะโรมาติกจะมีประสิทธิภาพใน การยับยั้งเอนไซม์ทั้งชนิดพันธุ์แท้และชนิดกลายพันธุ์ได้ดีกว่าสารตั้งต้นหรือไตรเมทโทพริม ซึ่งผลที่ได้ สอดคล้องกับผลการทดสอบฤทธิ์ในการฆ่าเชื้อมาลาเรียในหลอดทดลองของอนุพันธ์เล่านี้กับเชื้อทั้งชนิด พันธุ์แท้และชนิดกลายพันธุ์ นอกจากนี้ยังได้ทำการศึกษาแบบจำลองโมเลกุลของเอนไซม์ที่จับอยู่กับตัว ยับยั้งเหล่านี้เพื่อที่จะเข้าใจถึงวิธีการจับกันของเอนไซม์กับตัวยับยั้ง

Mahidol University

Address: NAKHON PATHOM

Email: liwww@mahidol.ac.th

Name: Yodhathai Thebtaranonth

Role: Thesis Advisors

Created: 2003

Modified: 2553-03-22

Issued: 2009-11-30

วิทยานิพนธ์/Thesis

application/pdf

CallNumber: TH C512t 2003

eng

DegreeName: Doctor of Philosophy

Level: Doctoral Degree

Descipline: Organic Chemistry

Grantor: Mahidol University

©copyrights Mahidol University

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	4136287.pdf	7.52 MB	31	2026-05-26 18:16:01

ใช้เวลา

0.43838 วินาที