Feasibility studies on biowaiver extension of In Vivo bioequivalence of class III drugs based on the biopharmaceutics classification system

การศึกษาความเป็นไปได้ในการขอยกเว้นการทดสอบชีวสมมูลของยากลุ่ม 3 ตามคุณสมบัติด้านชีวเภสัชกรรม

Name: Ekarat Jantratid

MeSH: Therapeutic Equivalency

MeSH: Feasibility Studies

MeSH: Cimetidine

Abstract: The general concept of biowaiver is to use in vitro dissolution testing as a surrogate for in vivo bioequivalence assessment. The feasibility of extending this concept to drugs belonging to Class III of the Biopharmaceutics Classification System (BCS) using cimetidine as a model drug was evaluated in this study. The BCS-conform dissolution tests were carried out on ten marketed cimetidine products as well as on three cimetidine tablet formulations manufactured by direct compression using methacrylate copolymer (Eudragit® RS PO) as a release-modifier. Twelve Thai healthy male subjects were enrolled in a treatment schedule based on a five-way Williams design. Subjects received treatments including Tagamet® tablet, 7.5%, 15% and 26% Eudragit® RS PO cimetidine tablets and Tagamet® intravenous injections, with a one-week washout period between treatments. The pharmacokinetic parameters were evaluated and statistically compared among formulations. In silico simulations using the computer programs PK-Sim® and STELLA® were also conducted to predict drug absorption in vivo. The marketed cimetidine products dissolved rapidly, in compliance with the BCS criteria, while the release of the cimetidine tablet formulations differed considerably from one another. However, in vivo results showed no significant difference in the pharmacokinetic parameters with the exception of the mean residence time values obtained from 26% Eudragit® RS PO tablets, which were significantly longer than those from the other tablet formulations. The in vitro-in vivo correlation (IVIVC) analysis demonstrated that the 26% Eudragit® RS PO tablets exhibited dissolution rate limited absorption, whereas the other formulations were permeability rate-limited. Computational simulations showed fair correlation compared with in vivo results. On the in vitro side, it seems that the Food and Drug Administration indicated dissolution criteria are more than sufficient to guarantee bioequivalence of immediate-release cimetidine products. In conclusion, extension of the biowaiver concept to BCS Class III drugs seem to be feasible and appropriate

Abstract: หลักการทั่วไปในการขอยกเว้นการทดสอบชีวสมมูลในมนุษย์ก็คือการใช้การศึกษาอัตราการละลายในหลอดทดลองมาทดแทน การวิจัยในครั้งนี้เป็นการประเมินความเป็นไปได้ในการประยุกต์ใช้หลักการดังกล่าวกับตัวยาในกลุ่มที่ 3 ตามคุณสมบัติด้านชีวเภสัชกรรม (Biopharmaceutics Classification System, BCS) โดยใช้ไซเมทิดีนเป็นยาต้นแบบ การศึกษาทำโดยการทดสอบอัตราการละลายของยาเม็ดไซเมทิดีนจากท้องตลาด 10 ยี่ห้อ และยาเม็ดไซเมทิดีน 3 สูตรตำรับที่เตรียมขึ้นด้วยวิธีการตอกตรงโดยใช้ methacrylate copolymer (Eudragit® RS PO) เป็นสารปรับอัตราการละลายของตัวยา จากนั้นนำมาทดสอบกับอาสาสมัครเพศชายที่มีสุขภาพดี จำนวน 12 คน โดยใช้แผนการศึกษาแบบ five-way Williams ซึ่งอาสาสมัครทุกคนได้รับยาทุกสูตรตำรับ ได้แก่ ยาเม็ด Tagamet® ยาเม็ดไซเมทิดีนที่มี Eudragit® RS PO 7.5% 15% และ 26% และยาฉีด Tagamet® โดยมีช่วงปลอดยา 1 สัปดาห์ระหว่างการให้ยาแต่ละครั้ง จากนั้นประเมินค่าทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ได้จากแต่ละสูตรและเปรียบเทียบในเชิงสถิติ นอกจากนี้ ยังทำการจำลองสถานการณ์โดยใช้โปรแกรมคอมพิวเตอร์ PK-Sim® และ STELLA® เพื่อทำนายการดูดซึมยาในมนุษย์ พบว่าผลิตภัณฑ์ยาเม็ดไซเมทิดีนมีอัตราการละลายที่เร็วตรงตามเกณฑ์ของ BCS ส่วนสูตรตำรับยาเม็ดไซเมทิดีนมีการละลายที่แตกต่างกันอย่างชัดเจน ส่วนผลการทดลองในมนุษย์ไม่พบความแตกต่างกันในค่าทางเภสัชจลนศาสตร์จากทุกสูตรตำรับ ทว่าค่าเวลาคงอยู่โดยเฉลี่ยจากยาเม็ดไซเมทิดีนที่มี Eudragit® RS PO 26% มีค่ามากกว่าสูตรอื่นๆ และ จากการทดสอบโดยใช้ in vitro-in vivo correlation analysis พบว่าอัตราการละลายเป็นขั้นตอนที่ควบคุมการดูดซึมของสูตรตำรับนี้ แต่สูตรตำรับอื่นมีการซึมผ่านเป็นขั้นตอนที่สำคัญ ส่วนการจำลองสถานการณ์ด้วยโปรแกรมคอมพิวเตอร์แสดงให้เห็นว่าผลที่ได้มีความสัมพันธ์กับผลการทดลองในมนุษย์ และผลการทดลองในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่าเกณฑ์ของ Food and Drug Administration ด้านการละลายนั้นเพียงพอที่จะยืนยันชีวสมมูลของผลิตภัณฑ์ยาเม็ดไซเมทิดีนชนิดออกฤทธิ์ทันที โดยสรุปแล้วการขยายการขอยกเว้นการทดสอบชีวสมมูลไปยังยาในกลุ่มที่ 3 ตามคุณสมบัติทางด้านชีวเภสัชกรรมนั้นมีความเป็นไปได้และเหมาะสม

Mahidol University

Address: NAKHON PATHOM

Email: liwww@mahidol.ac.th

Name: Sompol Prakongpan

Role: Thesis Advisors

Created: 2005

Modified: 2553-06-14

Issued: 2009-08-03

วิทยานิพนธ์/Thesis

application/pdf

ISBN: 9740465706

CallNumber: TH E36fe 2005

eng

DegreeName: Doctor of Philosophy

Level: Doctoral Degree

Descipline: Pharmaceutics

Grantor: Mahidol University

©copyrights Mahidol University

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	4238554.pdf	1.98 MB	28	2018-05-29 01:31:12

ใช้เวลา

-0.538173 วินาที