Inter-population linkage disequilibrium patterns of GABRA2 and GABRG1 genes at the GABA locus on human chromosome 4

รูปแบบลิงก์เกจดีสอีควิลิเบรียมระหว่างประชากรของยีน GABRA2 และ GABRG1 ที่ตำแหน่งกลุ่มยีน GABA บนโครโมโซม 4 ของมนุษย์

Name: Chupong Ittiwut

LCSH: Alcoholism -- Genetic aspects

LCSH: Gene expression

Abstract: GABRA2 and GABRG1, which encode the α2 and γ1 subunits, respectively, of the GABAA receptor, are located in a cluster on chromosome 4p. The GABRA2 locus has been found to be associated with alcohol dependence (AD) in several studies, but no functional variant that can account for this association has been identified. In order to understand the reported associations, we sought to understand LD patterns and haplotype structure of these genes. With close intergenic distance, ~90 kb, it was anticipated some markers might show intergenic LD. Variation in 13-SNP haplotype block structure was observed in 5 different populations: European American, African American, Chinese [Han and Thai], Thai, and Hmong. In Hmong, a 280 kb region of considerably higher LD spans the intergenic region, whereas in other populations, there were two or more LD blocks cross this region. To understand better the findings of association of AD with markers located at the 3’ region of GABRA2 which may be attributable to the adjacent gene, GABRG1, we genotyped Six tag single nucleotide polymorphisms (SNPs) that span GABRG1 and GABRA2 in 276 African-Americans (AAs) with AD and in 242 AA controls. Individual single SNP associations were tested by chi-square. Nominally significant allele frequency differences were identified for rs10938426, at GABRG1 intron 1, with p= 0.044. Significant differences in both genotype and allele frequency (p=0.008 and 0.007 respectively) were observed at rs279869, located at GABRA2 intron 6. We performed haplotype association analysis by means of PHASE. Six-SNP haplotypes combining SNPs from both gene loci showed differences between controls and AD subjects, p=0.0027, significant after Bonferroni correction. Two-SNP haplotype composed of rs10938426 and rs279869, showed greater significance (p=0.00013). This finding suggests significance of the interrelationship between these two genes and the possibility of risk loci in each of them. A two-SNP haplotype composed of one SNP from each gene suggests possible interaction of these genes and supports the involvement of both in predisposition to AD in AAs.

Abstract: ยีน GABRA2 และ GABRG1 ซึ่งสร้างโปรตีนแอลฟ่า 2 และแกมม่า 1 ซึ่งเป็นส่วนประกอบของรีเซพเตอร์ GABAA ยีนทั้งสองนี้อยู่ที่ตำแหน่งแขนสั้นของโครโมโซมที่ 4 ในมนุษย์ (4p) พบความสัมพันธ์ของยีน GABRA2 กับการติดสุราเรื้อรัง อย่างไรก็ตามยังไม่มีการศึกษาในแง่ของการทำงานของยีนที่สัมพันธ์กับการติดสุราอย่างแน่ชัด เพื่อที่จะเข้าใจถึงความสัมพันธ์ดังกล่าวมากยิ่งขึ้น การศึกษาในครั้งนี้ได้ทำการศึกษารูปแบบของลิงเกจดีสอีควิลิเบรียมและแฮพโพลไทป์ของยีนทั้งสอง ซึ่งอยู่ห่างกันประมาณ 90 กิโลเบส ซึ่งเป็นไปได้ว่ามาร์กเกอร์ที่อยู่บนยีนทั้งสองนี้อาจมีความสัมพันธ์กันในเชิงของการเกิดลิงเกจดีสอีควิลิเบรียม จึงได้ทำการศึกษารูปแบบของแฮพโพลไทป์ของสนิ๊พ (SNP-single nucleotide polymorphism) จำนวน 13 ตำแหน่ง ใน 5 กลุ่มประชากรที่แตกต่างกัน ได้แก่ ประชากรอเมริกันเชื้อสายยุโรป ประชากรอเมริกันเชื้อสายแอฟริกัน ประชากรเชื้อสายจีน (ในที่นี้แบ่งเป็นสองกลุ่มได้แก่ชาวฮั่นที่อยู่ที่แคลิฟอร์เนีย ที่อพยพมาจากไต้หวัน ฮ่องกง และกลุ่มของชาวไทยเชื้อสายจีน) ชาวไทย และ ชาวไทยเชื้อสายม้ง จากการศึกษาพบว่าในชาวม้งบริเวณของลิงเกจดีสอีควิลิเบรียมระหว่างสองยีนนี้ขยายออกไปถึง 280 กิโลเบส ในขณะที่ในประชากรกลุ่มอื่นๆ ที่บริเวณเดียวกันนี้จะพบบล็อกของบริเวณที่เป็นลิงเกจดีสอีควิลิเบรียมจำนวนอย่างน้อย 2 บล็อก ความแตกต่างที่พบนี้อาจมีนัยสำคัญบางประการที่เกี่ยวข้องกับลักษณะการติดสุราเรื้อรังที่แตกต่างกันไปในแต่ละประชากร ซึ่งเป็นไปได้ว่าไม่เพียงแต่ยีน GABRA2 เท่านั้นที่มีความสัมพันธ์กับการติดสุราเรื้อรัง แต่อาจรวมถึงยีน GABRG1 ที่อยู่ใกล้เคียงกันนั้นด้วย เราจึงได้ทำการศึกษาต่อไปในกลุ่มประชากรที่มีตัวอย่างของคนที่เป็นสุราเรื้อรังและกลุ่มควบคุมที่เหมาะสม โดยทำการจีโนไทป์สนิ๊พ 6 สนิ๊พที่เป็นตัวแทนสนิ๊พทั้ง 13 สนิ๊พข้างต้น ซึ่งอยู่ในตำแหน่งที่ครอบคลุมทั้งสองยีน โดยทำการศึกษาในกลุ่มประชากรอเมริกันเชื้อสายแอฟริกัน ที่ติดสุราเรื้อรังจำนวน 276 คนทำการศึกษาเทียบกับกลุ่มควบคุมจำนวน 242 คน จากผลการศึกษาพบว่า พบความสัมพันธ์ของสนิ๊พเดี่ยวบางตัวกับการติดสุราเรื้อรังได้แก่ rs10938426 ซึ่งอยู่ที่อินทรอน 1 ของยีน GABRG1 โดยมีค่านัยสำคัญทางสถิติเมื่อพิจารณาจีโนโทป์ของกลุ่มผู้ป่วยเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ค่า p=0.044 และยังพบความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญที่ p= 0.008 และ 0.007 เมื่อพิจารณาจีโนไทป์และอัลลีล ที่สนิ๊พ rs279869 ซึ่งอยู่บนอินทรอน 6 ของยีน GABRA2 เมื่อทำการศึกษาความสัมพันธ์เชิงแฮพโพลไทป์ของสนิ๊พทั้ง 6 ตำแหน่งด้วยกันพบว่ามีนัยสำคัญทางสถิติที่ค่า p= 0.0027 (ที่ปรับค่านัยสำคัญโดยวิธี Bonferroni) และค่านัยสำคัญทางสถิติเพิ่มขึ้นอย่างมากเมื่อพิจารณาเฉพาะที่ตำแหน่งสนิ๊พทั้งสองตัวแหน่งดังกล่าวในกลุ่มผู้ป่วยเทียบกับกลุ่มควบคุม โดยมีค่า p= 0.00013 การศึกษาครั้งนี้บอกให้เราทราบว่า มีความสัมพันธ์ของสนิ๊พของยีน GABRA2 และ GABRG1 โดยเฉพาะในแง่ความสัมพันธ์แบบแฮพโพลไทป์ของแต่ละสนิ๊พจากแต่ละยีน ซึ่งเป็นหลักฐานสำคัญที่อาจบ่งบอกความสัมพันธ์ในแง่ของการทำงานของโปรตีนทั้ง 2 ตัวที่สัมพันธ์กับการเสี่ยงต่อการติดสุราเรื้อรังในกลุ่มประชากรอเมริกันเชื้อสายแอฟริกัน

Chulalongkorn University. Center of Academic Resources

Address: BANGKOK

Email: cuir@car.chula.ac.th

Name: Apiwat Mutirangura

Name: Gelernter, Joel

Role: Advisor

Role: Advisor

Created: 2007

Modified: 2013-10-27

Issued: 2010-11-15

วิทยานิพนธ์/Thesis

application/pdf

eng

DegreeName: Doctor of Philosophy

Level: Doctoral Degree

Descipline: Biomedical Sciences

Grantor: Chulalongkorn University

©copyrights Chulalongkorn University

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	Chupong_it.pdf	1.61 MB	21	2018-05-13 10:54:11

ใช้เวลา

0.022435 วินาที