Development of dual-drug resinates of dextromethorphan and diphenhydramine

การพัฒนาเรซิเนตที่บรรจุยาคู่ของเด็กซ์โทรเมทอร์แฟนและไดเฟนไฮดรามีน

Name: Prasert Akkaramongkolporn

LCSH: Dextromethorphan

ThaSH: Diphenhydramine

ThaSH: Drugs -- Testing

Abstract: The aim of this work was to develop the dual-drug resinate containing equivalent content of dextromethorphan hydrobromide (DTM) and diphenhydramine hydrochloride (DPH). To obtain this specific resinate, a procedure of simultaneous dual-drug loading using loading solutions composed of different proportions of DTM and DPH was performed and a dual-drug loading diagram was constructed to determine the equivalent drug content (EQC) and also the equivalent drug loading solution (ELS). The effects including degree of resin crosskinkage, overall drug concentration of loading solutions, resin quantity, temperature during drug loading and resin size on the values of ELS and EQC were assessed and discussed. It was found that increasing overall drug concentration from 0.25 to 1.0% w/v elevated the EQC values from 18 to 35% w/w for 2 and 4% crosslinked resins, and from 18 to 27 % w/w for 8% crosslinked resin. It also changed the values of ELS from 0.50 to 0.48 for 2 and 4% crosslinked resins, while from 0.50 to 0.55 for 8% crosslinked resin. Increasing resin quantity during drug loading exerted opposite effects on the values of EQC and ELS when compared with and effect of increasing overall drug concentration For 8% crosslinked resin, an increase of loading temperatures from 35 to 65 degrees Celsius caused further increase of EQC values from 27 to 32% w/w but changed the values of ELS in the reverse direction from 0.55 to 0.48. The change of loading temperatures (35 to 55degrees Celsius) did not have significant effect on the values of EQC and ELS for 2 and 4 % crosslinked resins. Different particle size of 4% crosslinked resins had no effect on the values of EQC and ELS. The drug release from the resonates was performed in 0.05 to 0.4 N of KCI solutions and a simulated intestinal fluid. The resonates using 2 and 4% crosslinked resins provided rapid drug release; while, the resinate using 8% crosslinked resin gave considerably extended drug release. An increase in the total cation concentration generally accelerated the release of both drugs, except for 0.4 N KCI solution in which the drug release from the resinate of 8% crosslinked resin was slightly decreased. The release kinetic of both drugs from the resonates could be described by the particle diffusion controlled process. DSC and XRD analysis revealed that DTM and DPH were transformed from the crystalline to amorphous state. It indicated that both drugs mono-molecularly dispersed in the resinate. IR results confimed ionic interaction occurring between the opposite charges of loaded drugs and resin. In conclusion, the above finding demonstrated that the proposed method could be used to produce the equivalent content dual-drug resinate The dual-drug resinate using a suitable crosslinked resin could be applied for the concurrent delivery of two combined drugs which have the same therapeutic dose.

Abstract: วัตถุประสงค์ของการวิจัยนี้เพื่อพัฒนาเรซิเนตที่บรรจุยาคู่ซึ่งมีปริมาณสมมูลของยาเด็กซ์โทรเมทอร์แฟนและไดเฟนไฮดรามีน ศึกษาการเตรียมเรซิเนตที่บรรจุยาคู่ในปริมาณสมมูล ด้วยการนำเรซินมาบรรจุยาในสารละลายที่มีสัดส่วนของยาทั้งสองชนิดต่างๆกัน แล้วสร้างกราฟความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณของยาแต่ละชนิดที่บรรจุได้กับสัดส่วนของยาในสารละลาย จุดที่เส้นกราฟทั้งสองตัดกันจะแสดงปริมาณสมมูลของยาที่บรรจุในเรซิเนต (EQC) และสัดส่วนของยาทั้งสองในสารละลายสำหรับใช้บรรจุ (ELS) ทั้งนี้ได้ศึกษาอิทธิพลของปัจจัยต่างๆ ที่มีต่อพฤติกรรมการบรรจุยา ได้แก่ ระดับการเชื่อมขวางของเรซินที่ใช้เตรียมเรซิเนต ความเข้มข้นของยารวมในสารละลาย ปริมาณของเรซินที่ใช้ในการบรรจุยาแต่ละครั้ง อุณหภูมิระหว่างการบรรจุยา และขนาดอนุภาคของเรซิน ผลการศึกษาพบว่า เรซินที่มีระดับการเชื่อมขวาง 2 และ 4 % เมื่อความเข้มข้นของยารวมเพิ่มขึ้นจาก 0.25 ถึง 1.0 % w/v ค่า EQC เพิ่มขึ้นจาก 18 เป็น 35 % w/w และค่า ELS เปลี่ยนแปลงจาก 0.50 เป็น 0.48 ในขณะที่เรซินซึ่งมีระดับการเชื่อมขวาง 8 % การเพิ่มความเข้มข้นของยารวมในช่วงดังกล่าวจะทำให้ค่า EQC เพิ่มขึ้นจาก 18 เป็น 27 % w/w และทำให้ค่า ELS เปลี่ยนแปลงจาก 0.50 เป็น 0.55 การเพิ่มปริมาณเรซินในการเตรียมเรซิเนตจะส่งผลต่อค่า EQC และ ELS ในลักษณะตรงกันข้ามกับการเพิ่มความเข้มข้นของยารวมดังกล่าวข้างต้น ผลของอุณหภูมิต่อการบรรจุยาเข้าสู่เรซินที่มีระดับการเชื่อมขวางต่ำและสูงให้ผลต่างกัน การเพิ่มอุณหภูมิจาก 35 ถึง 55 องศาเซลเซียสในระหว่างการบรรจุยาทั้งสองเข้าสู่เรซินที่มีระดับการเชื่อมขวางต่ำ จะไม่ส่งผลต่อค่า EQC และ ELS แต่ในกรณีของเรซินที่มีระดับการเชื่อมขวาง 8 % การเพิ่มอุณหภูมิจาก จาก 35 ถึง 65 องศาเซลเซียส จะทำให้ค่า EQC เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องจาก 27 เป็น 32 % w/w และค่า ELS เปลี่ยนแปลงไปในลักษณะตรงกันข้ามจาก 0.55 เป็น 0.48 ความแตกต่างของขนาดอนุภาคของเรซินที่มีระดับการเชื่อมขวางเหมือนกัน (4 %) ไม่มีผลต่อค่า EQC และ ELS การประเมินการปลดปล่อยยาทั้งสองออกจากเรซิเนตที่เตรียมขึ้นในสารละลายโพแทสเซียมคลอไรด์ความเข้มข้น 0.05 ถึง 0.4 นอร์มอล และสารละลายเลียนแบบลำไส้เล็ก พบว่าเรซิเนตที่เตรียมจากเรซินที่มีระดับการเชื่อมขวางสูงจะปลดปล่อยยาทั้งสองออกมาช้ากว่าเรซิเนตที่เตรียมจากเรซินที่มีระดับการเชื่อมขวางต่ำ การปลดปล่อยยาทั้งสองออกจากเรซิเนตจะมากขึ้นเป็นสัดส่วนกับความเข้มข้นของไอออนบวกในตัวกลาง ยกเว้นในสารละลายโพแทสเซียมคลอไรด์ 0.4 นอร์มอล การปลดปล่อยยาออกจากเรซิเนตที่เตรียมจากเรซินที่มีระดับการเชื่อมขวางสูงจะลดลงเล็กน้อย จลนศาสตร์ของการปลดปล่อยยาออกจากเรซิเนตสามารถอธิบายได้ด้วยรูปแบบการแพร่ของอนุภาคยาผ่านเมตริกซ์ การวิเคราะห์ด้วยวิธีการเปลี่ยนแปลงทางด้านความร้อนและการเบนของรังสีเอกซ์โดยใช้เรซิเนตที่เตรียมจากเรซินที่มีระดับการเชื่อมขวางสูง แสดงว่ายาทั้งสองเปลี่ยนแปลงจากรูปแบบสัญฐานไปเป็นรูปแบบอสัญฐาน ผลอินฟราเรดสเปกตรัมแสดงให้เห็นว่าเกิดปฏิกิริยาต่อกันระหว่างประจุของยาทั้งสองและของเรซิน สรุปได้ว่าวิธีการที่ได้พัฒนาขึ้นนี้สามารถเตรียมเรซิเนตของยาเด็กซ์โทรเมทอร์แฟนและไดเฟนไฮดรามีนในปริมาณสมมูลกันได้ และเรซิเนตที่บรรจุยาคู่เมื่อเตรียมจากเรซินที่มีระดับการเชื่อมขวางที่เหมาะสมจะเป็นรูปแบบทางเลือกสำหรับใช้นำส่งร่วมกันของยาสองชนิดที่มีปริมาณสมมูลกันได้

Chulalongkorn University

Address: BANGKOK

Email: cuir@car.chula.ac.th

Name: Poj Kulvanich

Role: advisor

Name: Mitr Pathipvanich

Role: advisor

Created: 2005

Modified: 2008-11-24

Issued: 2008-11-24

วิทยานิพนธ์/Thesis

application/pdf

eng

DegreeName: Doctor of Philosophy

Level: Doctoral Degree

Descipline: Pharmaceutics

Grantor: Chulalongkorn University

©copyrights Chulalongkorn University

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	prasert.pdf	4.72 MB

ใช้เวลา

0.033273 วินาที