การสังเคราะห์ 4-เมทอกซีซินนามิลแอลกอฮอล์ และอนุพันธ์โดยลิเทียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์: การศึกษาการเกิดผลิตภัณฑ์จากกระบวนการรีดักชันด้วยวิธีวิเคราะห์ qNMR

Synthesis of 4-Methoxycinnamyl Alcohol and its derivatives via Lithium Aluminium Hydride : investigation of reduction product formation by qNMR analysis

Name: ประภากร สมบุญมาก

Organization : มหาวิทยาลัยบูรพา.ภาควิชาเคมี

Name: เอกรัฐ ศรีสุข

Organization : มหาวิทยาลัยบูรพา.ภาควิชาเคมี

keyword: ลิเทียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์

ThaSH: นิวเคลียร์แมกเนติกเรโซแนนซ์

; 4-เมทอกซีซินนามิลแอลกอฮอล์

ThaSH: รีดักชัน (เคมี)

Abstract: วัตถุประสงค์และที่มา : ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติสามารถได้รับจากการสังเคราะห์ ไม่ว่าจะเพื่อเพิ่มปริมาณ หรือปรับปรุงคุณภาพ สาร 4-methoxycinnamyl alcohol ซึ่งพบใน Etlingera pavieana (Pierre ex Gagnep.) R.M.Sm. ซึ่งเป็นสารเป้าหมายของการสังเคราะห์ ในงานวิจัยนี้ เพื่อใช้เป็นสารตั้งต้นสำหรับสังเคราะห์ 4-methoxycinnamyl p-coumarate (MCC) ซึ่งเป็นสารที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพที่น่าสนใจทั้งในด้านเภสัชกรรมและด้านเครื่องสำอาง แต่ปัญหาที่พบในการสังเคราะห์สาร 4-methoxycinnamyl alcohol ผ่านปฏิกิริยารีดักชันของ 4-methoxycinnamic acid ด้วยลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ นั้น เกิดผลิตภัณฑ์ข้างเคียง เนื่องจากพันธะคู่จะถูกรีดิวซ์ไปด้วย จึงทำให้ได้รับผลิตภัณฑ์หลักน้อย และการทำบริสุทธิ์นั้นเป็นไปได้ยาก ดังนั้นงานวิจัยนี้ จะศึกษาการปรับสภาวะของปฏิกิริยา เพื่อลดการเกิดผลิตภัณฑ์ข้างเคียงรวมถึงการสังเคราะห์อนุพันธ์ของ 4-methoxycinnamyl alcohol ภายใต้สภาวะมาตรฐาน โดยการวิเคราะห์ร้อยละผลิตภัณฑ์ทำโดยเทคนิค quantitative Nuclear Magnetic Resonance (qNMR) ซึ่งมี acetanilide เป็นสารมาตรฐานภายใน วิธีดำเนินงานวิจัย : ทำการหาสภาวะที่เหมาะสมในการสังเคราะห์สาร 4-methoxycinnamyl alcohol ควบคุมปัจจัยในการทำปฏิกิริยา ได้แก่ ปริมาณของลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ เวลา และอุณหภูมิ เริ่มต้นที่ปริมาณของลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ เท่ากับ 0.5 equiv. โดยเพิ่มครั้งละ 0.5 equiv. ทำปฏิกิริยาภายใต้แก๊สอาร์กอน อุณหภูมิห้อง ถึง 0°C เป็นเวลา 4 ถึง 24 ชั่วโมง และเมื่อได้สภาวะที่เหมาะสม หรือสภาวะมาตรฐาน ต่อมาจึงนำสภาวะดังกล่าวมาสังเคราะห์อนุพันธ์ โดยเปลี่ยนหมู่แทนที่ของสาร 4-methoxycinnamyl alcohol ที่ตำแหน่ง para เป็น hydrogen (H; cinnamic acid), hydroxy group (OH; coumaric acid) และ O-tetrahydropyranyl group (OTHP; 4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) cinnamic acid) สุดท้ายทำการวิเคราะห์ร้อยละผลิตภัณฑ์ทั้งผลิตภัณฑ์หลัก และข้างเคียง ผ่านเทคนิค quantitative Nuclear Magnetic Resonance (qNMR) ซึ่งมี acetanilide เป็นสารมาตรฐานภายใน ผลการวิจัย : จากผลการทดลองพบว่า ณ ที่เวลา และอุณหภูมิเดียวกันเมื่อเพิ่มปริมาณของลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ ขึ้นเรื่อย ๆ ทำให้ปฏิกิริยาเกิดไปทางผลิตภัณฑ์ข้างเคียงมากขึ้น จึงทำการเพิ่มเวลาและให้ปริมาณลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์คงที่ 0.2 equiv. ที่อุณหภูมิห้อง พบว่าปฏิกิริยาเกิดไปทางผลิตภัณฑ์ข้างเคียงมากขึ้น ดังนั้น เวลา และปริมาณลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ จึงเป็น 2 ปัจจัยแรกที่เป็นข้อสังเกต ต่อมาจึงทำการลดอุณหภูมิลงเป็น 0°C ให้ปริมาณลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ เท่าเดิม ที่เวลาเริ่มต้น 4 ชั่วโมง พบว่าปฏิกิริยาเกิดไปทางผลิตภัณฑ์หลักมากขึ้น จึงเพิ่มปริมาณลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ เป็น 3.0 equiv. พบว่าร้อยละผลิตภัณฑ์หลักมากขึ้น แต่เมื่อเพิ่มเวลาขึ้นอีกเป็น 8 ชั่วโมง ได้รับร้อยละผลิตภัณฑ์ ไม่แตกต่างกันมากนัก อุณหภูมิจึงเป็นอีกปัจจัยที่สำคัญ ดังนั้น ที่ปริมาณลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ 3.0 equiv. อุณหภูมิ 0°C เวลา 4 ชั่วโมง จึงถูกเลือกเป็นสภาวะมาตรฐาน แต่เมื่อนำสภาวะนี้ไปสังเคราะห์อนุพันธ์พบว่า ได้รับร้อยละผลิตภัณฑ์หลักอยู่ในระดับน้อย ถึงปานกลาง โดยมีผลิตภัณฑ์ข้างเคียงปะปนในปริมาณเล็กน้อย ซึ่งเป็นผลจากการเกิด resonance และ steric effect ของหมู่ให้อิเล็กตรอน และโครงสร้างของสาร สรุปผลการวิจัย : การสังเคราะห์ 4-methoxycinnamyl alcohol ผ่านปฏิกิริยารีดักชันภายใต้บรรยากาศแก๊สอาร์กอน โดยใช้ลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ พบว่า การลดอุณหภูมิจะช่วยลดปฏิกิริยารีดักชันที่พันธะคู่แต่จะไม่เพิ่มการเลือกเกิดที่หมู่คาร์บอกซิล อย่างมีนัยสำคัญ ขณะที่การเพิ่มปริมาณลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ และระยะเวลาจะช่วยเพิ่มการรีดิวส์ที่หมู่คาร์บอกซิล และร้อยละผลิตภัณฑ์ ในทางตรงกันข้ามถ้าเวลานานเกินไป อาจเกิดปฏิกิริยาต่อเนื่องหรือสารตั้งต้น สภาวะที่เหมาะสมที่สุดคือลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ 3.0 equiv. ที่ 0°C นาน 4 ชั่วโมง ซึ่งให้ร้อยละผลิตภัณฑ์หลักระดับปานกลาง และมีผลิตภัณฑ์ข้างเคียงน้อย อย่างไรก็ตาม สภาวะนี้ยังไม่เหมาะสมสำหรับการสังเคราะห์อนุพันธ์เนื่องจากโครงสร้างและหมู่แทนที่มีผลต่อร้อยละผลผลิต ในการศึกษาปัจจัยเพิ่มเติมของงานวิจัยนี้ เช่น การใช้สารรีดิวซ์ทางเลือก หรือกลยุทธ์ในการปกป้องหมู่ฟังก์ชัน อาจช่วยเพิ่มผลผลิตของผลิตภัณฑ์หลัก และลดการเกิดผลิตภัณฑ์ข้างเคียงได้ งานวิจัยนี้ให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับอิทธิพลของสภาวะปฏิกิริยาต่อการเลือกเกิดปฏิกิริยารีดักชัน ซึ่งสามารถนำไปประยุกต์ใช้กับกระบวนการสังเคราะห์ที่คล้ายกันในด้านเคมีผลิตภัณฑ์ธรรมชาติและเภสัชกรรม

Abstract: Background and Objectives : Natural products can be obtained through synthesis, either to increase quantity or improve quality. 4-methoxycinnamyl alcohol, found in Etlingera pavieana (Pierre ex Gagnep.) R.M.Sm. and Foeniculum vulgare Mill, is the target compound for synthesis in this research. It serves as a precursor for synthesizing 4-methoxycinnamyl p-coumarate (MCC), a compound with interesting bioactive properties in pharmaceuticals and cosmetics. These properties include anti-inflammatory, antioxidant, and tyrosinase inhibitory effects, making MCC a potential candidate for drug and cosmetic applications. However, a challenge encountered in synthesizing 4-methoxycinnamyl alcohol via the reduction of 4-methoxycinnamic acid with lithium aluminum hydride is the formation of side products due to the reduction of the double bond, leading to a lower yield of the main product and difficulty in purification. This issue arises because lithium aluminum hydride is a strong reducing agent that tends to react with both the carboxyl group and the conjugated double bond, leading to a mixture of reduced products. Therefore, this study aims to investigate reaction conditions to minimize side product formation and to synthesize derivatives of 4-methoxycinnamyl alcohol under optimal conditions. The study also explores the influence of different substituents on the reaction outcome. The product yields were analyzed using quantitative Nuclear Magnetic Resonance (qNMR) with acetanilide as an internal standard. Methodology: The study began with optimizing the conditions for synthesizing 4-methoxycinnamyl alcohol by controlling key reaction factors, including lithium aluminum hydride quantity, reaction time, and temperature. The initial amount of lithium aluminum hydride was set at 0.5 equiv., increasing in increments of 0.5 equiv. The reaction was conducted under an argon atmosphere at room temperature to 0°C for 4 to 24 hours. Once the optimal conditions were identified, they were applied to synthesizing derivatives of 4-methoxycinnamyl alcohol by modifying the para-substituent groups, including hydrogen (H) from cinnamic acid, hydroxy group (OH) from coumaric acid, and O-tetrahydropyranyl group (OTHP) from 4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) cinnamic acid. These derivatives were selected to examine the effects of electronic and steric factors on the reaction pathway. Finally, the yields of both the main and side products were analyzed using qNMR, with acetanilide as an internal standard. Main Results: The experimental results revealed that increasing the amount of lithium aluminum hydride at the same reaction time and temperature led to a higher formation of side products. This suggests that excess lithium aluminum hydride promotes non-selective reduction, affecting both the carboxyl and double bond functionalities. Therefore, reaction time was increased while keeping lithium aluminum hydride quantity constant at 0.2 equiv. at room temperature to observe the reaction trend. It was found that significant side product formation persisted, indicating that temperature might be a more influential factor in controlling selectivity. Subsequently, lowering the temperature to 0°C while maintaining the lithium aluminum hydride amount at 0.2 equiv. for 4 hours resulted in a higher yield of the main product. This confirms that temperature plays a crucial role in directing the reduction pathway. Increasing the lithium aluminum hydride quantity to 3.0 equiv. further improved the main product yield, likely due to enhanced reduction efficiency at the carboxyl site. However, extending the reaction time to 8 hours did not significantly change the yield, suggesting that the reaction reaches equilibrium within 4 hours. Therefore, the optimal conditions for synthesis were determined to be 3.0 equiv. of lithium aluminum hydride at 0°C for 4 hours, balancing high yield and selectivity. However, when these conditions were applied to synthesizing derivatives of 4-methoxycinnamyl alcohol, the yields of the main products remained low to moderate, with minor side product formation. This was attributed to the resonance and steric effects of electron-donating groups and structural factors of the compounds. The presence of hydroxyl groups, for example, influenced the electronic environment, potentially altering the reduction pathway. Similarly, the bulky tetrahydropyranyl group affected steric accessibility, leading to different product distributions. Conclusions: The synthesis of compound 4-methoxycinnamyl alcohol via reduction under an argon atmosphere using lithium aluminum hydride showed that lowering the temperature reduced double bond reduction but did not significantly enhance selectivity toward the carboxyl group. Increasing the quantity of lithium aluminum hydride and reaction time improved carboxyl reduction and overall yield. However, excessive reaction time could lead to consecutive reactions or degradation of the starting material, highlighting the importance of balancing reaction parameters. The most suitable conditions for synthesis were 3.0 equiv. of lithium aluminum hydride at 0°C for 4 hours, yielding a moderate amount of the main product with minimal side products. Nevertheless, these conditions were not optimal for synthesizing derivatives of 4-methoxycinnamyl alcohol due to the impact of structure and substituent groups on yield. Further investigation in this study, such as the use of alternative reducing agents or protective group strategies, may enhance the yield of the main product and minimize side product formation. This research provides valuable insights into the influence of reaction conditions on reduction selectivity, which can be applied to similar synthetic processes in natural product and pharmaceutical chemistry.

มหาวิทยาลัยบูรพา. สำนักหอสมุด

Address: ชลบุรี

Email: buulibrary@buu.ac.th

Created: 2568

Modified: 2568-10-30

Issued: 2568-10-30

บทความ/Article

application/pdf

BibliograpyCitation : วารสารวิทยาศาสตร์บูรพา. ปีที่ 30, ฉบับที่ 2 (พ.ค.-ส.ค. 2568), หน้า 429-444

tha

©copyrights มหาวิทยาลัยบูรพา

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	sci30n2p429-444.pdf	650.65 KB

ใช้เวลา

0.026325 วินาที