การผลิตอนุภาคโคคริสตอลระหว่างยาคีโตโคนาโซลกับกรดอะมิโนเบนโซอิกด้วยกระบวนการ Gas Anti-Solvent (GAS)

Producting of ketoconazole-4-aminobenzoic acid cocrystals using the gas anti-solvent (GAS) process

Name: กุลนารี โคตรบรรเทา

keyword: กรดอะมิโนเบนโซอิก

ThaSH: มหาวิทยาลัยเกษตรศาสตร์ -- วิทยานิพนธ์. วศ.ม. (วิศวกรรมเคมี) 2559.

Classification :.LCCS: TP156.G37

ThaSH: มหาวิทยาลัยเกษตรศาสตร์. -- สาขาวิศวกรรมเคมี -- วิทยานิพนธ์

ThaSH: ยา -- ความสามารถในการละลาย

ThaSH: ยา -- การควบคุมคุณภาพ

ThaSH: คีโตโคนาโซล

Abstract: งานวิจัยนี้ได้ทำการผลิตอนุภาคโคคริสตอลของยาคีโตโคนาโซล (KET) ซึ่งเป็นยาต้านเชื้อราที่มีความสามารถในการละลายน้ำต่ำกับกรดอะมิโนเบนโซอิก (PABA) ด้วยกระบวนการ Gas Anti Solvent (GAS) โดยใช้คาร์บอนไดออกไซด์ที่สภาวะใกล้จุดวิกฤตเป็นตัวต้านการละลาย เพื่อวัตถุประสงค์ในการเพิ่มอัตราการละลายของยา KET อีกทั้งศึกษาปัจจัยที่มีผลต่อค่า Drug content และอัตราการละลายของอนุภาคโคคริสตอล ได้แก่ ชนิดของตัวทำละลาย (เมทานอล เอทานอล อะซีโตน และตัวทำละลายผสมระหว่างเมทานอลกับเอทานอล 50% โดยปริมาตร) อัตราส่วนระหว่างยา KET กับ PABA (1:0.5, 1:1 และ 1:2 โดยโมล) และอุณหภูมิ (25-45 องศาเซลเซียส) และทำการเปรียบเทียบอัตราการละลายของอนุภาคโคคริสตอลจาก GAS กับอนุภาคโคคริสตอลจากเทคนิค Slow evaporation (SE) ของผสมทางกายภาพระหว่างยา KET กับ PABA และยา KET บริสุทธิ์ ผลการศึกษาพบว่า กระบวนการ GAS สามารถผลิตอนุภาคโคคริสตอลของยา KET กับ PABA ได้ โดยยืนยันได้จากผลของ PXRD ที่ปรากฏพีคใหม่ที่ตำแหน่ง 2-theta เท่ากับ 18.47 ผลจาก FTIR ที่มีการเลื่อนของหมู่ฟังก์ชัน ซึ่งแสดงถึงการสร้างพันธะไฮโดรเจนระหว่างยา KET กับ PABA และผลจาก DSC ที่พบว่าจุดหลอมเหลวของอนุภาคโคคริสตอลมีค่าต่างจากจุดหลอมเหลวของยา KET และ PABA ที่เป็นสารตั้งต้น นอกจากนี้พบว่า ไม่สามารถผลิตอนุภาคโคคริสตอลได้หากใช้ตัวทำละลายเป็นอะซีโตน และปัจจัยที่ทำการศึกษาทั้ง 3 ปัจจัยนั้นมีผลต่อปริมาณอนุภาคโคคริสตอลที่ผลิตได้ แต่ไม่มีผลต่อค่า Drug content โดยอนุภาคโคคริสตอลจาก GAS ที่ทุกสภาวะมีค่า Drug content ใกล้เคียงกันที่ประมาณ 77% ซึ่งคิดเป็นอัตราส่วน 1:1 โดยโมล ของตัวยา KET ต่อ PABA เมื่อทำการทดสอบอัตราการละลาย พบว่า อนุภาคโคคริสตอลจากการผลิตที่อุณหภูมิต่ำมีอัตราการละลายสูงกว่าอนุภาคโคคริสตอลจากการผลิตที่อุณหภูมิสูง โดยอนุภาคโคคริสตอลจาก GAS ที่ผลิตที่อุณหภูมิ 25 องศาเซลเซียส มีค่า Dissolve of KET หรือปริมาณยา KET ที่ละลายออกมาได้ในเวลา 4 ชั่วโมง เท่ากับ 47.5±5.9% ซึ่งเป็นอัตราการละลายที่สูงที่สุด เมื่อเปรียบเทียบกับอนุภาคโคคริสตอลจากเทคนิค SE (23.6±3.0%) ของผสมทางกายภาพ (26.5±2.2%) และตัวยา KET บริสุทธิ์ (18.3±3.0%) ดังนั้นการผลิตเป็นอนุภาคโคคริสตอลสามารถเพิ่มอัตราการละลายของยา KET ได้ ซึ่งเป็นผลมาจากความเป็นผลึกที่ลดลงของอนุภาคโคคริสตอลและคุณสมบัติของสารโคฟอร์มเมอร์ PABA ที่สามารถละลายน้ำได้ดี The aim of this work was to improve the dissolution rate of a poorly water–soluble antifungal drug, ketoconazole (KET), by forming cocrystal with 4-amino benzoic acid (PABA). Gas Anti-Solvent (GAS) technique with the use of dense carbon dioxide as an anti-solvent was applied for cocrystallization. The effects of solvent type (Methanol, ethanol, acetone and a solvent mixture of methanol and ethanol), KET to PABA molar ratio (1:0.5, 1:1 and 1:2) and temperature (2 5 -4 5 oC) on drug content and dissolution rate were investigated. In addition, the production of KET–PABA cocrystals using slow evaporation technique was also carried out in order to compare the obtained results from the GAS process. It was found that KET–PABA cocrystals was successfully performed by the GAS process. The cocrystal formation between KET and PABA was confirmed by the PXRD results that showed the appearance of a new peak at 2θ of 18.47 and the FTIR results that showed the shift in functional groups indicating to hydrogen bond formation in KET–PABA cocrystal. Furthermore, the DSC results also showed that the melting point of KET–PABA cocrystal was different from the parent compound’s melting point. In case of using acetone as a solvent, KET cannot form a cocrystal with PABA. However, the range of conditions studied did not have any significant effect on the % Drug content but it could affect the amount of product collected. All products obtained from the GAS process had the same drug content of approximately 77%, which is equivalent to the drug and coformer molar ratio of 1:1. In the dissolution studies, it was found that a decrease in operating temperature for the GAS process resulted in a faster dissolution rate of KET. The cocrystal produced by GAS using KET to PABA molar ratio of 1:2 in methanol at 25oC could dissolve up to 47.5±5.9% after 4 hours, compared to the cocrystals from slow evaporation (23.6±3.0%), physical mixture (26.5±2.2%) and the unprocessed KET (18.3±3.0%). The improvement of KET dissolution rate obtained from the cocrystals was due to the reduction in degree of crystallinity and the enhanced wettability of PABA in the cocrystal product.

มหาวิทยาลัยเกษตรศาสตร์. สำนักหอสมุด

Address: กรุงเทพมหานคร

Email: tdckulib@ku.ac.th

Name: มานพ เจริญไชยตระกูล

Role: อาจารย์ที่ปรึกษาวิทยานิพนธ์หลัก

Name: ปวีนา ประไพนัยนา

Role: อาจารย์ที่ปรึกษาวิทยานิพนธ์ร่วม

Created: 2559

Modified: 2566-05-25

Issued: 2566-05-25

วิทยานิพนธ์/Thesis

วิทยานิพนธ์/Thesis

application/pdf

URL: https://kasetsart.idm.oclc.org/login?url=https://www.lib.ku.ac.th/KUthesis/2559/gunaree-kot-all.pdf

CallNumber: TP156.G37 .ก47

tha

DegreeName: วิศวกรรมศาสตรมหาบัณฑิต

Level: ปริญญาโท

Descipline: วิศวกรรมเคมี

Grantor: มหาวิทยาลัยเกษตรศาสตร์

©copyrights มหาวิทยาลัยเกษตรศาสตร์

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	gunaree-kot-all.pdf	7.18 MB

ใช้เวลา

0.03184 วินาที