Pharmacokinetics of vancomycin in critically Ill patients

เภสัชจลนศาสตร์ของยาแวนโคมัยซินในผู้ป่วยวิกฤต

Name: Thitinat Dedkaew

LCSH: Pharmacokinetics

LCSH: Pharmacology

LCSH: Chemotherapy

Abstract: Vancomycin is a tricyclic glycopeptides antibiotic with a bactericidal and narrow-spectrum properties. At present, the breakpoint for Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) has been reduced from 4 to 2 mg/l. The lower rates of treatment success due to higher minimum inhibitory concentrations (MIC) values support the need to revise this therapeutic range. The specific recommendations for initial dosing to be able to achieve trough concentrations of 15 to 20 mcg/mL in particular diseases such as pneumonia, endocarditis, osteomyelitis and meningitis. The prescription of antibiotics in critically ill patients is complicated due to pathophysiological changes in the patient’s organs. In addition, data on the pharmacokinetics of vancomycin in critically ill patients are limited and they are no available guidelines for individualization vancomycin dosage regimen. A total of 138 patients (male 72, female 66) with 299 vancomycin serum concentrations were included in this analysis. The mean age was 65.7 ± 17.6 year (range from 18.0 to 97.0). The mean body weight was 62.1 ± 13.7 kg (range from 31.7 to 105.0). The estimated creatinine clearance was 54.5 ± 29.1 mL/min (range from 10.03 to 105.5) and SAP II score was 46.7 ± 5.6 (range from 39.0 to 52.0), respectively. Vancomycin serum concentrations were measured using a fluorescence polarization immunoassay. Population pharmacokinetic parameters were estimated using nonlinear mixed effects regression. Age, creatinine clearance (CrCL) and body weight were tested as potential covariates in the pharmacokinetic model. Vancomycin serum concentrations were best described by a two-compartmental model with an additive error model for between subject variability. Creatinine clearance significantly influenced vancomycin clearance (CL). Mean population pharmacokinetic parameters (% between subject variability) were: CL 3.39 L/hr (13%), central compartment volume of distribution (V1) 24.92 L (26%) ; and peripheral compartment volume of distribution (V2) 24.6 (37%). Higher clearance and a smaller volume of distribution of vancomycin was observed in critically-ill patients compared to those reported in non-critically ill patients with a smaller distribution of renal function and body weight. A population pharmacokinetic model was validated using an external data set to describe vancomycin plasma concentrations over time. Therapeutic drug concentration monitoring data from 51 ICU patients receiving vancomycin were used for the validation. Using the final population pharmacokinetic model, simulations of different vancomycin doses for patients with varying degrees of renal function were performed to determine the probability of achieving therapeutic targets. Based on simulations, the standard vancomycin doses of 1,000 mg every 12 hours (for patients with a creatinine clearance ≥ 50 mL/min) or 1,000 mg every 24 hours (CrCL 30-50 mL/min), less than 90% of patients achieved a vancomycin trough concentration (Ctrough) ≥ 15 mg/L. Model predictions showed that to ensure ≥ 90% of patients achieve a target Ctrough, 1,250 mg every 6 hours (CrCL ≥ 50 mL/min) and 1,000 mg every 8 hours (CrCL 30-50 mL/min) are needed. Alternative vancomycin dosing regimens may improve the probability of attaining target vancomycin trough concentrations in critically ill patients in Thai patients. However, routine monitoring vancomycin trough concentrations and serum creatinine is also recommended to ensure therapeutic and toxicity outcomes.

Abstract: แวนโคมัยซินเป็นยาปฏิชีวนะในกลุ่มไกลโคเปปไทด์ ที่มีฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียและออกฤทธิ์ได้เฉพาะเชื้อกลุ่มใดกลุ่มหนึ่ง ในปัจจุบันค่าที่กำหนดการดื้อต่อยาเมธิซิลิน ของเชื้อสแตฟฟิโลคอกคัส ออเรียส ลดลงจาก 4 มิลลิกรัมต่อลิตรเป็น 2 มิลลิกรัมต่อลิตร ทำให้การให้ยาในขนาดปกติมีอัตราของการรักษาหายลดลง เนื่องจากค่าความเข้มข้นที่น้อยที่สุดของยาที่สามารถฆ่าเชื้อได้สูงขึ้น จึงมีความจำเป็นต้องปรับช่วงของระดับยาในเลือดของยาที่ใช้ในการรักษาเป็น 15-20 มิลลิกรัมต่อลิตรในการติดเชื้อที่ปอด หัวใจ กระดูกและสมอง ซึ่งคำสั่งใช้ยาปฏิชีวนะของแพทย์ในผู้ป่วยวิกฤตมีความซับซ้อน เพราะอวัยวะภายในของผู้ป่วยเหล่านี้ มีการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิสรีระที่มีผลต่อระดับยาในเลือด นอกจากนี้ข้อมูลของทางเภสัชจลนศาสตร์ของยาแวนโคมัยซินในผู้ป่วยวิกฤตมีจำกัด และยังไม่มีแนวทางการให้ยาแวนโคมัยซินในผู้ป่วยเฉพาะรายในการศึกษานี้มีผู้ป่วยที่ผ่านเกณฑ์รับเข้าจำนวน 138 ราย (ชาย 72 ราย และ หญิง 66 ราย) โดยมีข้อมูลความเข้มข้นของยาแวนโมคมัยซินในซีรั่มจำนวน 299 ค่า ผู้ป่วยมีอายุเฉลี่ย 65.7  17.6 ปี (18 ถึง 97 ปี) น้ำหนักตัวเฉลี่ย 62.1  13.7 กิโลกรัม (31.7 ถึง 105.0 กิโลกรัม) มีค่าการทำงานของไตเฉลี่ย 54.5  29.1 มิลลิลิตรต่อนาที (10.03 ถึง 105.0 มิลลิลิตรต่อนาที) และมีค่าพยาการณ์การเสียชีวิตของผู้ป่วยเฉลี่ย 46.7 5.6 (39.0 ถึง 52.0 คะแนน) ความเข้มข้นของยาแวนโคมัยซินในซีรั่มได้จากการวัดด้วยวิธีวิเคราะห์ด้วยอิมมูโน โดยวัดค่าแสงฟลูออเรสเซนต์ที่เปลี่ยนไป ค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ประชากร หาได้จากสมการถดถอยที่ไม่สามารถอธิบายความสัมพันธ์แบบเส้นตรงได้ นอกจากนี้อายุ ค่าการกำจัดครีเอตินีน และ น้ำหนักตัวของผู้ป่วยถูกนำมาทดสอบเพื่อหาระดับความสัมพันธ์ในรูปแบบจำลองทางเภสัชจลนศาสตร์ ความเข้มข้นของยาแวนโคมัยซินในซีรั่มสามารถอธิบายได้ดีที่สุดด้วยรูปแบบจำลองทาง เภสัชจลนศาสตร์แบบมีการกระจาย 2 ส่วนและมีรูปแบบของค่าความแปรปรวนระหว่างกลุ่มเป็นแบบ additive errors จากการศึกษาพบว่า ค่าการกำจัดครีเอตินีนมีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญต่อค่าการกำจัดยาแวนโคมัยซิน และมีค่าเฉลี่ยพารามิเตอร์ของเภสัชศาสตร์ประชากร (% ความแปรปรวน ระหว่างกลุ่ม) ดังนี้ ค่าการกำจัดแวนโคมัยซิน เท่ากับ 3.39 ลิตรต่อชั่วโมง (13%) ปริมาตรการกระจายของส่วนกลาง (V1) เท่ากับ 24.9 ลิตร (26%) และปริมาตรการกระจายของส่วนนอก (V2) เท่ากับ 24.6 ลิตร (37%) ซึ่งค่าที่ได้นี้ ในผู้ป่วยวิกฤตจะมีค่าการกำจัดยาแวนโคมัยซินสูงกว่า แต่มีปริมาตรการกระจายรวมของยาแวนโคมัยซินน้อยกว่า โดยที่การกระจายตัวของค่าการทำงานของไตและน้ำหนักตัวน้อยกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับค่าพารามิเตอร์ในผู้ป่วยทั่วไป แบบจำลองทางเภสัชจลนศาสตร์ประชากรถูกทดสอบความแม่นยำในการทำนายระดับยาโดยใช้ข้อมูลผู้ป่วยที่มีลักษณะตามเกณฑ์คัดเข้าการศึกษาอีกชุดหนึ่งเพื่ออธิบายรูปแบบของความเข้มข้นของยาแวนโคมัยซินเมื่อเวลาผ่านไป ข้อมูลที่นำมาทดสอบนี้ได้มาจากข้อมูลการตรวจวัดระดับยาในเลือดที่มีอยู่แล้วของผู้ป่วยจำนวน 51 รายที่เข้ารับการรักษาตัวในหน่วยผู้ป่วยวิกฤตและได้รับยาแวนโคมัยซิน โดยจำลองขนาดยาแวนโคมัยซินและระดับการทำงานของไตผู้ป่วยให้มีความหลากหมาย เพื่อดูความน่าจะเป็นของการบรรลุเป้าหมายในการรักษาจากการจำลองสถานการณ์พบว่า ขนาดยาแวนโคมัยซินที่ใช้กันโดยทั่วไปได้แก่ 1000 มิลลิกรัมทุก 12 ชั่วโมง (สำหรับผู้ป่วยที่มีค่าการกำจัดครีเอตินีน มากกว่าหรือเท่ากับ 50 มิลลิลิตรต่อนาที) และขนาด 1000 มิลลิกรัมทุก 24 ชั่วโมง (สำหรับผู้ป่วยที่มีค่าการกำจัดครีเอตีนีน 30-50 มิลลิลิตรต่อนาที) มีความน่าจะเป็นน้อยกว่าร้อยละ 90 ที่ความเข้มข้นของยาแวนโคมัยซินในซีรั่มต่ำสุดของผู้ป่วย มากกว่าหรือเท่ากับ 15 มิลลิกรัมต่อลิตร ซึ่งจากการทำนายของแบบจำลองนั้น การให้ยาในขนาด 1250 มิลลิกรัมทุก 6 ชั่วโมง (สำหรับผู้ป่วยที่มีค่าการกำจัดครีเอตินีน มากกว่าหรือเท่ากับ 50 มิลลิลิตรต่อนาที) และขนาด 1000 มิลลิกรัมทุก 8 ชั่วโมง (สำหรับผู้ป่วยที่มีค่าการกำจัดครีเอตีนีน 30-50 มิลลิลิตรต่อนาที) จึงจะทำให้ได้ความน่าจะเป็นที่จะได้ระดับยาแวนโคมัยซินต่ำที่สุดที่ต้องการมากกว่าหรือเท่ากับร้อยละ 90 ขนาดแนะนำที่เป็นทางเลือกของยาแวนโคมัยซินนี้ อาจทำให้เพิ่มความน่าจะเป็นของระดับยาแวนโคมัยซินต่ำสุดให้สูงถึงระดับที่ต้องการในผู้ป่วยวิกฤตที่เป็นคนไทยได้ อย่างไรก็ตาม การตรวจวัดระดับยาต่ำสุดของยาแวนโคมัยซินและค่าครีเอตินีนในซีรั่มอย่างสม่ำเสมอ ก็ยังเป็นสิ่งที่แนะนำ เพื่อให้มั่นใจได้ว่ามีผลการรักษาที่เหมาะสมและไม่ทำให้เกิดพิษในผู้ป่วย

Chiang Mai University. Library

Address: CHIANG MAI

Email: cmulibref@cmu.ac.th

Name: Aporanee Chaiyakum

Role: Chairman

Name: Aroonrut Lucksiri

Role: Member

Name: Chaicharn Phothirat

Role: Member

Name: Romanee Chaiwarith

Role: Member

Name: Cressey, Timothy Roy

Role: Member

Created: 2015

Modified: 2565-12-17

Issued: 2022-11-11

วิทยานิพนธ์/Thesis

application/pdf

eng

DegreeName: Doctor of Philosophy

Level: Doctoral Degree

Descipline: Pharmacy

Grantor: Chiang Mai University

©copyrights Chiang Mai University

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	511051002.pdf	4.14 MB	1	2023-04-24 15:39:56

ใช้เวลา

0.043693 วินาที