การประเมินภาวะเสี่ยงต่อการเกิดโรคระบบหัวใจหลอดเลือดในการให้ยาต้านโรคซึมเศร้าร่วมกับยาต้านการอักเสบในหนูขาวที่มีภาวะซึมเศร้า

Cardiovascular risk assessment of combined treatment of antidepressant and anti-inflammatory drugs in rats with depression

Name: เพชรรัตน์ ตรงต่อศักดิ์

Organization : มหาวิทยาลัยบูรพา. คณะสหเวชศาสตร์

Email : petchara@buu.ac.th

Name: อุไรวรรณ อินทมาโส

Organization : มหาวิทยาลัยบูรพา. คณะสหเวชศาสตร์

Email : uraiwani@buu.ac.th

Name: วนิดา โอฬารกิจอนันต์

Organization : มหาวิทยาลัยบูรพา. คณะเภสัชศาสตร์

Email : wanida@buu.ac.th

ThaSH: ระบบหัวใจและหลอดเลือด

ThaSH: หัวใจ - - หลอดเลือด

Abstract: โรคซึมเศร้ามีความสัมพันธ์กับการทำงานแบบผิดปกติของ hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis มีการกระตุ้นระบบประสาทซิมพาเธติคมากว่าปกติ และเกี่ยวข้องกับการอักเสบ ความผิดปกติใน ประสาทและฮอร์โมนเหล่านี้ทำให้ผู้ป่วยเสี่ยงต่อการเกิดโรคระบบหัวใจและหลอดเลือด ได้มีการเสนอแนะให้นำยาต้านอักเสบ NSAIDs กลุ่ม COX-2 inhibitor มาใช้รักษาร่วมกับยาต้านซึมเศร้าในการรักษาโรคซึมเศร้า แต่ยังไม่มีการยืนยันว่าการให้ยาร่วมแบบนี้จะมีผลเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดโรคระบบหัวใจและหลอดเลือดหรือไม่ คณะผู้วิจัยจึงได้ศึกษาผลของการให้ยาต้านซึมเศร้า fluoxetine (serotonin reuptake inhibitor) ร่วมกับยาต้านอักเสบ celecoxib ต่อความเสี่ยงในการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดในหนูขาวที่เหนี่ยวนำให้เกิดภาวะซึมเศร้าด้วย chronic mild stress (CMS) การศึกษาแบ่งหนูขาวออกเป็น 4 กลุ่ม ดังนี้ 1) กลุ่มควบคุม 2) กลุ่มที่เหนี่ยวนาให้เกิดอาการซึมเศร้าด้วย CMS 3) กลุ่มที่ให้ CMS และ fluoxetine (5 mg/kg/d) 4) กลุ่มที่ให้ CMS และให้ยาร่วม fluoxetine (5 mg/kg/d) และ celecoxib (5 mg/kg/d) โดยให้ยาและความเครียดเป็นเวลา 5 สัปดาห์ แล้วประเมินผลต่อพฤติกรรมซึมเศร้าทดสอบด้วย forced swimming test, การเปลี่ยนแปลงระดับ plasma cortisol, การเพิ่มของน้ำหนักตัว (% body weight gain), การเปลี่ยนแปลงของสารสื่ออักเสบ (PGE2, IL-1, TNF- และ CRP), การเกิด oxidative stress ด้วยการวัดระดับ plasma MAD, การเปลี่ยนแปลงของความดันโลหิต, การเกิดภาวะหลอดเลือดแข็งด้วยการวัด pulse wave velocity (PWV), SDNN index (แทน heart rate variability, HRV) โดยการวิเคราะห์คลื่นชีพจร, และประเมินการตอบสนองของหลอดเลือดต่อสาร (vascular reactivity) ผลการศึกษาพบว่า 1) การให้ fluoxetine อย่างเดียวและเมื่อให้ร่วมกับ celecoxib มีผลลดอาการซึมเศร้าได้บางส่วนและให้ผลใกล้เคียงกัน การให้ยาร่วมกลับมีผลเพิ่ม plasma cortisol ซึ่งบ่งบอกว่าน่าจะมีการกระตุ้น HPA axis มากกว่าการให้ fluoxetine อย่างเดียว อีกทั้ง celecoxib มีแนวโน้มเพิ่มน้ำหนักตัวซึ่งบ่งชี้ว่าน่าจะมีภาวะบวมน้ำ 2) หนูที่ซึมเศร้าจะมีระดับสารสื่ออักเสบในเลือดเพิ่มขึ้น การให้ fluoxetine สามารถลด plasma PGE2 และ CRP ได้บางส่วน และลด plasma TNF- ได้อย่างสมบูรณ์ แต่ไม่สามารถลด plasma IL-1 การให้ยา celecoxib ร่วมกับ fluoxetine ให้ผลต่อ PGE2, TNF- และ CRP ใกล้เคียงกับการให้ fluoxetine อย่างเดียว แต่สามารถ ลด plasma IL-1 ได้อย่างสมบูรณ์ อย่างไรก็ตามการให้ยาทั้ง 2 แบบยังคงมีระดับสารสื่ออักเสบสูงกว่าปกติ 3) หนูที่ซึมเศร้ามีการเพิ่ม plasma MDA บ่งบอกว่าเกิด oxidative stress การให้ยา fluoxetine อย่างเดียวสามารถลดระดับ plasma MDA ในขณะที่การให้ fluoxetine ร่วมกับ celecoxib กลับลดได้เพียงเล็กน้อยและมีระดับสูงกว่าการให้ fluoxetine อย่างเดียว ยาทั้ง 2 แบบมีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระในระดับปานกลางเท่านั้นจึงยังไม่สามารถต้าน oxidative stress ได้อย่างสมบูรณ์ 4) หนูที่ซึมเศร้าจะมี SDNN index (HRV) ลดลง การให้ fluoxetine อย่างเดียวไม่มีผลต่อ SDNN index ในขณะที่การให้ยา celecoxib ร่วมกับ fluoxetine กลับมีผลเพิ่ม SDNN index แสดงว่าการให้ยาต้านอักเสบน่าจะให้ผลดีต่อการทำงานของประสาทอัตโนมัติที่ควบคุมหัวใจ ทำให้หัวใจสามารถปรับตัวต่อสิ่งรบกวนต่าง ๆ ได้ดีกว่า 5) การให้ fluoxetine อย่างเดียวหรือให้ร่วมกับ celecoxib ไม่มีผลเปลี่ยนแปลง PWV ซึ่งเสนอแนะว่าการให้ยาทั้ง 2 แบบ ในระยะเวลา 5 สัปดาห์ยังไม่มีผลให้เกิดภาวะหลอดเลือดแข็ง 6) หนูที่ซึมเศร้าจะมีความดันโลหิตเพิ่มขึ้น fluoxetine สามารถลดความดันโลหิต แต่เมื่อให้ celecoxib ร่วมกลับทำให้ความดันโลหิตเพิ่มขึ้น 7) หลอดเลือดจากหนูที่มีอาการซึมเศร้ายังคงตอบสนองต่อสารตีบหลอดเลือด phenylephrine (PE, 1-adrenergic receptor agonist) แบบปกติ แต่ตอบสนองต่อสารคลายหลอดเลือด Isoproterenol (Iso, -adrenergic receptor agonist) และ acetylcholine (ACh, muscarinic receptor agonist) ลดลง การให้ fluoxetine สามารถลดการตอบสนองต่อ PE เล็กน้อย แต่ไม่สามารถคืนการตอบสนองต่อ Iso และ ACh ในขณะที่เมื่อให้ celecoxib ร่วมกับ fluoxetine การตอบสนองต่อ PE มีแนวโน้มเพิ่มเล็กน้อย แต่สามารถคืนการตอบสนองต่อ Iso ได้อย่างสมบูรณ์ และคืนการตอบสนองต่อ ACh ได้เพียงบางส่วนซึ่งบ่งชี้ว่าหลอดเลือดยังมีภาวะ endothelial dysfunction โดยสรุปการศึกษานี้แสดงให้เห็นว่า การให้ยา fluoxetine ร่วมกับยา celecoxib ไม่สามารถช่วยให้พฤติกรรมซึมเศร้าดีขึ้นได้มากกว่าการให้ fluoxetine อย่างเดียว อีกทั้งยังทำให้ความดันโลหิตเพิ่มซึ่งสัมพันธ์กับการคั่งของน้าในร่างกายและการเกิด endothelial dysfunction นอกจากนี้การให้ยาทั้ง 2 แบบยังคงมีระดับสารสื่ออักเสบในเลือดสูงและยังมีภาวะ oxidative stress ซึ่งอาจมีผลทำลายหลอดเลือด

Noted: โครงการวิจัยนี้ได้รับการสนับสนุนทุนวิจัยประเภทเงินรายได้จากเงินอุดหนุนรัฐบาล ประจำปีงบประมาณ 2556-2557 มหาวิทยาลัยบูรพา

Abstract: Depression is associated with dysfunction of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, sympathetic hyperactivity, and inflammation. This neurohumoral dysregulation in depressive patients causes ae greater risk of cardiovascular disease. It has been suggested that treatment of depression may be achieved by combining NSAID (COX-2 inhibitor) with a typical antidepressant. However, it has not yet been examined the cardiovascular risk of the combination therapy. This study was performed to assess the effects of fluoxetine (serotonin reuptake inhibitor) in conjuction with celecoxib on cardiovascular risk in depressive rats induced by chronic mild stress (CMS). The rats were divided into 4 groups: 1) control, 2) CMS, 3) CMS with fluoxetine treatment (5 mg/kg/d), and 4) CMS with fluoxetine and celecoxib treatment (5 mg/kg/d each). The rats were subjected to CMS and the drug treatment for 5 weeks. At the end of the treatment, the following parameters were examined: depressive sign using force swimming test, plasma cortisol, body weight gain, plasma inflammatory mediators (PGE2, IL-1, TNF- and CRP), plasma MAD (oxidative stress marker), blood pressure, arterial stiffness by measuring pulse wave velocity (PWV), SDNN index (representing heart rate variability, HRV) calculated from the pulse wave, and in vitro vascular reactivity. The study reveals the following findings. 1) Either fluoxetine treatment or in combination with celecoxib alleviated the depressive sign in a comparable degree. The combined drugs caused a slightly increase in plasma cortisol compared with fluoxetine alone, indicating a greater activation of the HPA axis. Celecoxib co-treatment also resulted in a slightly greater body weight gain, suggesting edema due to body fluid retention. 2) Depressive rats showed increases in plasma inflammatory mediators. Fluoxetine treatment partially lowered PGE2 and CRP, and fully recovered plasma TNF-, but showed no significant effect on plasma IL-1. Drug combination decreased plasma PGE2, TNF- and CRP in the same extent as fluoxetine treatment, but completely returned plasma IL-1. However, the plasma levels of inflammatory mediators in both treatments were still higher than those of control. 3) Depressive rats showed an increase in plasma MAD, indicating an existence of oxidative stress in depressive state. Fluoxetine treatment significantly decreased plasma MAD, whereas drug combination showed a lesser extent in antioxidant activity. Both drug treatments exhibited only a moderate degree of antioxidant properties and could not eradicate oxidative stress. 4) CMS induced depression caused a decrease in SDNN index (HRV), and fluoxetine exerted no significant effect on this parameter. In contrast, fluoxetine with celecoxib produced increased SDNN index, suggesting a higher ability of cardiac autonomic nervous system to keep homeostasis against stress challenges. 5) The PWVs were not altered by either fluoxetine alone or combined drug treatment, suggesting that arterial stiffness may not be evident in the five-week period of both drug treatments. 6) CMS-induced depression produced an increase in systolic blood pressure which was attenuated by fluoxetine treatment. However, co-treatment with celecoxib caused a rebound of blood pressure to the level higher than those of fluoxetine alone. 7) The responses of aortas from depressive rats to vasoconstrictor phenylephrine (PE,1-adrenergic receptor agonist) were not altered, whereas responses to vasodilator isoproterenol (Iso, -adrenergic receptor agonist) and acetylcholine (ACh, muscarinic receptor agonist) decreased significantly. Fluoxetine treatment caused a slight decrease in aortic responses to PE, whereas it was unable to recover vascular response to Iso and ACh. The combined drug treatment tended to elevate aortic response to PE slightly and fully returned the responses to Iso, but partially recovered the aortic responses to ACh indicating that endothelial dysfunction still existed. In conclusions, this study provides evidence that the add-on celecoxib to fluoxetine is not superior to fluoxetine alone in their antidepressant effect. Moreover, drug combination increases the blood pressure which is associated with body fluid retention and endothelial dysfunction. The higher levels of plasma inflammatory mediators and the greater degree of oxidative stress in both treatments may cause futher vascular damage.

มหาวิทยาลัยบูรพา. สำนักหอสมุด

Address: ชลบุรี

Email: buulibrary@buu.ac.th

Created: 2557

Modified: 2020-06-12

Issued: 2559-01-11

งานวิจัย/Research report

application/pdf

CallNumber: 616.1 พ877ก

tha

©copyrights มหาวิทยาลัยบูรพา

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	2559_036.pdf	688.24 KB	162	2025-10-11 12:38:41

ใช้เวลา

0.029167 วินาที