Pharmacological characterization of steviol and its derivative for the treatment of secretory diarrhea

การศึกษากลไกทางเภสัชวิทยาของสตีวิออลและสารอนุพันธ์ต่อการคัดหลั่งของของเหลวในลำไส้

Name: Praphaphimon Pariwat

LCSH: Stevioside

LCSH: Steviol

LCSH: Secretory diarrhea

Abstract: Stevioside and its major metabolite, steviol, have been reported to affect ion transport in many types of tissue, such as the kidney, pancreas and intestine. However, the effect of stevioside, steviol and its derivatives on intestinal chloride secretion is still unknown. In the study, the effect of stevioside, steviol and its derivatives on intestinal Cl- secretion was investigated by using a human T84 epithelial cell line and mouse intestinal closed-loop model. In vitro studies using short circuit current measurements showed that stevioside had no effect on chloride secretion whereas its major metabolite, steviol, and other analogs including isosteviol, dihydroisosteviol and isosteviol 16-oxime, inhibited forskolin-induced Cl- secretion in a dose-dependent manner with IC50 of 101, 100, 9.6 and 50 μM, respectively. The apical Cl- current measurement indicated that dihydroisosteviol probably targeted CFTR. Moreover, the inhibitory action of dihydroisosteviol was reversible and was not associated with changes in intracellular cAMP level. In addition, dihydroisosteviol did not affect calcium-activated chloride secretion and T84 cell viability. In vivo studies using a mouse closed loop model of cholera toxin-induced intestinal fluid secretion showed that intraluminal injection of 50 μM dihydroisosteviol reduced intestinal fluid secretion by 89% without altering fluid absorption whereas intraperitoneal injection of dihydroisosteviol had no effect on intestinal fluid secretion. In conclusion, among derivatives of steviol, dihydroisosteviol and similar compounds could be a new class of CFTR inhibitors useful for further development as antidiarrheal agents.

Abstract: จากรายงานการศึกษาที่ผ่านมาพบว่า สารสกัดจากใบหญ้าหวานคือ สตีวิโอไซด์และสารเมตา บอไลต์ (สตีวิออล) ออกฤทธิ์ในทางสรีรวิทยาต่อระบบต่างๆในร่างกาย โดยให้ผลหลากหลายและ แตกต่างกันออกไป รวมทั้งมีผลต่อการขนส่งอิออนและเมตาบอไลต์ในเซลล์และอวัยวะต่างๆ อาทิ เช่น ไต ตับอ่อน และ ลำไส้ แต่อย่างไรก็ตามผลของสตีวิโอไซด์และสตีวิออลต่อการคัดหลั่งของของเหลวใน เซลล์ลำไส้ยังไม่เป็นที่ทราบกัน ดังนั้น วัตถุประสงค์ของการศึกษาในครั้งนี้เพื่อศึกษาผลของสตีวิโอไซด์ และสตีวิออลต่อการคัดหลั่งของของเหลวในเซลล์ลำไส้รวมทั้งศึกษากลไกทางเภสัชวิทยาของสารเหล่านี้ อีกด้วย โดยทำการศึกษาในเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วนปลาย (T84 cell) ซึ่งเป็นเซลล์ที่มีคุณสมบัติ เหมือนกับเซลล์ลำไส้ปกติ สามารถขับคลอไรด์และของเหลวออกมานอกเซลล์ได้ อีกทั้งยังศึกษาในหนู ถีบจักรขาว ผลการทดลองในเซลล์ลำไส้โดยใช้เทคนิคการวัดการเคลื่อนที่ของประจุพบว่า สตีวิโอไซด์ไม่ สามารถยับยั้งการหลั่งของคลอไรด์ในเซลล์ลำไส้ในขณะที่สตีวิออลและสารอนุพัน์อื่นๆ ประกอบด้วย ไอ โซสตีวิออล ไดไฮโดรไอโซสตีวิออล และ ไอโซสตีวิออล 16- ออกซิม มีผลยับยั้งการหลั่งคลอไรด์ใน เซลล์ลำไส้ที่ถูกกระตุ้นด้วย forskolin ได้ ด้วยค่า IC50 เท่ากับ 101, 100, 9.6 และ 50 ไมโครโมลาร์ เรียง ตามลำดับ จะเห็นได้ว่าไดไฮโดรไอโซสตีวิออล มีความสามารถในการยับยั้งการหลั่งของคลอไรด์ได้ดี ที่สุดโดยเปรียบเทียบจากค่า IC50 จากนั้นทำการวัดการหลั่งของคลอไรด์เฉพาะด้าน apical membrane พบว่า ไดไฮโดรไอโซสตีวิออลสามารถยับยั้งการหลั่งของคลอไรด์ที่ด้าน apical membrane โดยแปรผัน ตามความเข้มข้นที่เพิ่มขึ้น อีกทั้งยังไม่มีผลเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นของ cAMP ในเซลล์และไม่มีผลต่อ การทำงานของ Calcium-activated chloride channel (CaCC) นอกจากนี้ยังพบว่าผลการยับยั้งดังกล่าว สามารถฟื้นคืนสู่ปกติเมื่อนำเอาสารไดไฮโดรไอโซสตีวิออลออกจากสารละลาย และไม่มีพิษต่อเซลล์ การ ทดลองในหนูถีบจักรขาว พบว่าการให้สารไดไฮโดรไอโซสตีวิออลที่ความเข้มข้น 50 ไมโครโมลาร์เข้า ทางลำไส้โดยตรงสามารถยับยั้งการหลั่งของของเหลวในลำไส้ได้ 89% โดยที่ไม่มีผลต่อกระบวนการดูด ซึมในลำไส้ ดังนั้นสตีวิออลและสารอนุพันธ์ของสตีวิออลน่าจะสามารถนำไปพัฒนาเป็นตัวยาในการ รักษาภาวะท้องร่วงได้ในอนาคต

Mahidol University. Mahidol University Library and Knowledge Center

Address: NAKHONPATHOM

Email: liwww@mahidol.ac.th

Name: Varanuj Chatsudthipong

Role: Thesis Advisors

Created: 2009

Modified: 2553-07-15

Issued: 2010-07-14

วิทยานิพนธ์/Thesis

application/pdf

CallNumber: TH P899p 2009

eng

DegreeName: Doctor of Philosophy

Level: Doctoral Degree

Descipline: Physiology

Grantor: Mahidol University

©copyrights Mahidol University

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	4536978.pdf	2.4 MB	29	2022-04-11 01:39:04

ใช้เวลา

0.207876 วินาที